Triptolide

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Triptolide
Triptolide.svg
General
Fórmula estructural Imagen de la estructura
Fórmula molecular C20H24O6 
Identificadores
Número CAS 38748-32-2[1]
ChEBI 9747
ChEMBL CHEMBL463763
ChemSpider 97099
PubChem 107985
KEGG C09204
Propiedades físicas
Masa molar 360.41 g/mol
Propiedades químicas
Solubilidad en agua 0.017 mg/mL[2]
Valores en el SI y en condiciones estándar
(25 y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

Triptolide es un epóxido diterpenoide producido por la vid del dios del trueno, Tripterygium wilfordii. Tiene actividades in vitro e in vivo contra modelos de ratón de enfermedad renal poliquística[3]​ y cáncer pancreático, pero sus propiedades físicas[4]​ y toxicidad severa[5]​ limitan su potencial terapéutico.

En consecuencia, un profármaco sintético soluble en agua, Minnelide, se está estudiando clínicamente en su lugar.[4][6]

Mecanismo de Acción[editar]

Se han informado varias proteínas diana putativas de triptolide, incluyendo policistina-2,[7]​ ADAM10,[8]​ DCTPP1,[9]​ TAB1,[10]​ y XPB.[11][12]​ Existen múltiples mutaciones resistentes a triptólidos en XPB (ERCC3) y su proteína asociada GTF2H4.[13]​ Sin embargo, no se encontraron mutaciones resistentes al triptolide en policistina-2, ADAM10, DCTPP1 y TAB1. Cys342 de XPB se identificó como el residuo que sufre una modificación covalente por el grupo 12,13-epóxido de triptolide, y el mutante XPB-C342T hizo que la línea celular T7115 sea casi completamente resistente a el triptolide.[11]​ El nivel de resistencia conferido por la mutación C342T es aproximadamente 100 veces más alto que el de los mutantes más resistentes a triptólidos identificados previamente.[13]​ En conjunto, estos resultados validan XPB como un objetivo responsable de la actividad antiproliferativa de triptolide.

Profármacos solubles en agua[editar]

Minnelide es un análogo sintético más soluble en agua de triptolide que se convierte en triptolide in vivo.[4][14]​ En un modelo de ratón preclínico de cáncer de páncreas, fue "incluso más eficaz que la gemcitabina". Se espera que sus ensayos clínicos de Fase II concluyan en febrero de 2019.[15]

La glutriptolida 2, un conjugado de glucosa de triptólido con mejor solubilidad y menor toxicidad, no inhibió la actividad de XPB in vitro, pero mostró un control del tumor in vivo, lo que probablemente se deba a la liberación gradual sostenida de triptolida activa dentro de las células cancerosas.[16]

Referencias[editar]

  1. Número CAS
  2. Patil, Satish; Lis, Lev G.; Schumacher, Robert J.; Norris, Beverly J.; Morgan, Monique L.; Cuellar, Rebecca A. D.; Blazar, Bruce R.; Suryanarayanan, Raj; Gurvich, Vadim J.; Georg, Gunda I. (10 de diciembre de 2015). «Phosphonooxymethyl Prodrug of Triptolide: Synthesis, Physicochemical Characterization, and Efficacy in Human Colon Adenocarcinoma and Ovarian Cancer Xenografts». Journal of Medicinal Chemistry 58 (23): 9334-9344. PMC 4678411. PMID 26596892. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01329. 
  3. Leuenroth, Stephanie (2007). «Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease». PNAS 104 (11): 4389-4394. PMC 1838612. PMID 17360534. doi:10.1073/pnas.0700499104. Consultado el 18 de octubre de 2012. 
  4. a b c Chugh, Rohit (2012). «A Preclinical Evaluation of Minnelide as a Therapeutic Agent Against Pancreatic Cancer». Science Translational Medicine 4 (156): 156ra139. PMC 3656604. PMID 23076356. doi:10.1126/scitranslmed.3004334. Consultado el 18 de octubre de 2012. 
  5. Liu Q. (2011). «Triptolide and its expanding multiple pharmacological functions». International Immunopharmacology 11 (3): 377-383. PMID 21255694. doi:10.1016/j.intimp.2011.01.012. 
  6. «Study of Minnelide in Patients With Advanced GI Tumors». Consultado el 6 de octubre de 2016. 
  7. S. J. Leuenroth, D. Okuhara, J. D. Shotwell, G. S. Markowitz, Z. Yu, S. Somlo, C. M. Crews, Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2007, 104, 4389-4394;
  8. R. Soundararajan, R. Sayat, G. S. Robertson, P. A. Marignani,Triptolide: An inhibitor of a disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10) in cancer cells. Cancer Biol Ther 2009, 8, 2054-2062;
  9. T. W. Corson, H. Cavga, N. Aberle, C. M. Crews, Triptolide directly inhibits dCTP pyrophosphatase. Chembiochem 2011, 12, 1767-1773;
  10. Y. Lu, Y. Zhang, L. Li, X. Feng, S. Ding, W.Zheng, J. Li, P. Shen,TAB1: A Target of Triptolide in Macrophages. Chem. Biol. 2014, 21, 246 – 256.
  11. a b Q. L. He, D. V. Titov, J. Li, M. Tan, Z. Ye, Y. Zhao, D. Romo, and J. O. Liu. Covalent Modification of a Cysteine Residue in the XPB Subunit of the General Transcription Factor TFIIH Through Single Epoxide Cleavage of the Transcription Inhibitor Triptolide. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1859 –1863
  12. D. V. Titov, B. Gilman, Q. L.He, S. Bhat,W. K. Low, Y. Dang,M.Smeaton, A. L. Demain, P. S. Miller, J. F. Kugel, J. A. Goodrich,J. O. Liu, XPB, a subunit of TFIIH, is a target of the natural product triptolide. Nat. Chem. Biol. 2011, 7, 182 – 188.
  13. a b Y. Smurnyy, M. Cai, H. Wu, E. McWhinnie, J. A. Tallarico, Y.Yang, Y. Feng, DNA sequencing and CRISPR-Cas9 gene editing for target validation in mammalian cells. Nat. Chem. Biol. 2014, 10, 623 – 625
  14. Thunder God Vine Drug Zaps Pancreatic Cancer. GenEng. 2012
  15. «A Phase II, International Open Label Trial of Minnelide in Patients With Refractory Pancreatic Cancer». ClinicalTrials.gov (en inglés). Consultado el 13 de marzo de 2018. 
  16. He, Qing-Li; Minn, Il; Wang, Qiaoling; Xu, Peng; Head, Sarah A; Datan, Emmanuel; Yu, Biao; Pomper, Martin G et al. (2016). «Targeted Delivery and Sustained Antitumor Activity of Triptolide through Glucose Conjugation». Angewandte Chemie 128 (39): 12214. doi:10.1002/ange.201606121. 

Enlaces Externos[editar]