Terapia de fagos

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Un bacteriófago inyectando su genoma en una célula bacteriana.
Micrografía electrónica de bacteriófagos unidos a una célula bacteriana. Estos virus son del tamaño y de la forma del colifago T1.

La terapia de fagos o terapia viral de fagos es una terapia que utiliza bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas patogénicas.[1]​ La terapia de fagos tiene diversas aplicaciones para la medicina del ser humano, así como para odontología, ciencia, veterinaria y agricultura.[2]​ Si el hospedero de destino de la terapia de fagos, no es un animal, el término “biocontról” (como en el control biológico de fagos mediante bacterias) por lo general se emplea en lugar del término "terapia de fagos".

Esta terapia tiene un alto índice terapéutico, por lo que se espera que de pauta a algunos efectos secundarios. Ya que los fagos se replican In vivo, se pueden usar con eficacia en pequeñas dosis. Por otro lado, esta característica puede considerarse como una desventaja, ya que un fago será capaz de matar una bacteria, si esta coincide con una cepa específica. Consecuentemente, una variedad de fagos es utilizada para incrementar las probabilidades de éxito, o se obtienen muestras previas para identificar y cultivar a los fagos apropiados.

Los bacteriófagos tienen un objetivo más específico que los antibióticos. Son usualmente inofensivos, no sólo para el organismo del hospedero, sino que también para otros tipos de flora normal ( ejemplo para los que se encuentran en los intestinos) y así lograr una reducción del riesgo a otro tipo de infección.[3]

Los fagos tienden a ser más exitosos que los antibióticos en presencia de una biopelícula cubierta por una capa de polisacáridos, la cual usualmente los antibióticos no son capaces de penetrar.[4]​ En occidente, ninguna de estas terapias se encuentra autorizada para llevarse a cabo en humanos, sin embargo, este tipo de terapias se utiliza para el tratamiento de intoxicación alimenticia, causadas por bacterias (Listeria).[5]

Actualmente los fagos son utilizados para tratar infecciones bacterianas que no responden a los antibióticos convencionales, esto ocurre particularmente en Rusia[6]​ y Georgia.[7][8][9]​ También, desde el 2005 existe una unidad de terapia de fagos en Breslavia, Polonia; el único en su tipo dentro de la Unión Europea.[10]

Historia[editar]

Bacteriófagos en acción sobre un Bacillus anthracis.

El descubrimiento de los bacteriófagos fue reportado por Frederick Twort en 1915 y por Felix d´Hérelle en 1917[11]​. D´Hérelle observó que los fagos siempre aparecían en las sillas de los pacientes que se encontraban en recuperación de la disentería causada por shigelosis.[12]​ Debido a esto, pronto se aprendió que los bacteriófagos se encontraban en donde los bacterias se desarrollan con facilidad, como en: drenajes, ríos contaminados por los sistemas de deshechos y en las sillas de los pacientes convalecientes.[13]​ La terapia de fagos fue rápidamente reconocida por varios científicos como una alternativa clave para erradicar infecciones bacterianas. Un investigador georgiano, George Eliava, estaba realizando descubrimientos similares, por lo que viajó al Instituto Pasteur en París, donde conoció a D´Hérelle. Posteriormente, fundó en 1923 el Instituto Eliava en Tiflis, Georgia. Esta institución fue destinada al desarrollo de la terapia de fagos. Actualmente, la terapia de fagos es utilizada en Rusia, Georgia y Polonia.

En Rusia, está por comenzar una extensa investigación en el desarrollo de este campo. En los Estados Unidos durante los 1940, la comercialización de la terapia de fagos estaba a cargo de Eli Lilly and Company.

A pesar de que el conocimiento en esta área iba ampliándose, con respecto a la biología de los fagos y de cómo utilizar correctamente la mezcla de estos mismos, los primeros usos de esta técnica fueron poco fiables.[14]​ Cuando los antibióticos fueron descubiertos y comercializados por E.U.A y Europa en 1941, los científicos occidentales perdieron temporalmente el interés en el estudio y el uso de la terapia de fagos.[15]

Aislados de los avances occidentales, en la producción de antibióticos de los años 40, científicos rusos continuaron con el exitoso proceso del desarrollo de terapias de fagos para tratar, en hospitales de campaña, a soldados heridos. Durante la Segunda Guerra Mundial, la Unión Soviética usaba bacteriófagos para tratar a soldados con distintas infecciones bacterianas, como por ejemplo: la disentería y la gangrena. Investigadores rusos continuaron en el desarrollo y refinamiento de los tratamientos, posteriormente publicaron sus investigaciones y resultados. Sin embargo, debido a las barreras científicas de la Guerra Fría, estas investigaciones no fueron traducidas y no proliferaron en el mundo.[16][17]​ Un resumen de estas indagaciones fue publicado en inglés en el año 2009, titulado “A Literature Review of the Practice Application of Bacteriophage Research”.[18]

Hay una extensa biblioteca y centro de investigación en el Instituto George Eliava en Tiflis, Georgia. Hoy en día la terapia de fagos es un tratamiento popular en esta región.[19]

Como resultado del incremento a la resistencia de antibióticos, desde 1950 y el avance en el conocimiento científico, se ha renovado el interés mundial sobre la capacidad de la terapia de fagos para erradicar las infecciones bacterianas, en la biopelícula microbiana crónica, e incluso en situaciones industriales.[20]

Los fagos han sido investigados por su potencial para eliminar patógenos como la Campylobacter, la cual se encuentra en la comida cruda, y la Listería, que se encuentra en comida fresca; o con el propósito de reducir el proceso de descomposición de la comida, a causa de bacterias presentes en ella.[21]​ En el campo de la agricultura, los fagos se utilizaban para combatir patógenos como: Campylobacter, la Escherichia y la Salmonella en el ganado; los Lactococcus y Vibrio que se encuentran en los pescados criados en acuicultura; y la Erwinia y Xanthomonas en plantas, de importancia agrícola. Sin embargo, el uso más viejo de esta terapia, es en la medicina humana. Los fagos han sido utilizados en contra de enfermedades diarreicas causadas por E.coli, Shigella o Vibrio y contra infecciones en heridas causadas por patógenos de la piel como staphylococcus y streptococcus. Recientemente, la terapia de fagos ha sido aplicada en infecciones sistémicas e intracelulares, la agregación de fagos que no se replican, y al aislamiento de enzimas de fagos, como la lisina. Sin embargo, no existen pruebas reales de la eficacia de estos métodos de terapia de fagos.[21]

Algunos de los avances occidentales respecto al tema, datan de 1994, cuando Soothill demostró (en un modelo con animales) que el uso de fagos reducía la posibilidad de una infección por Pseudomonas aeruginosa en operaciones de injerto de piel.[22]​ Recientes estudios, han proporcionado un apoyo adicional para estos hallazgos en el sistema modelo.[23]

Aunque no es en esencia “terapia de fagos”, el uso de fagos como mecanismo de distribución para antibióticos tradicionales, es otro de los posibles usos terapéuticos.[24][25]​ El uso de fagos para distribuir agentes anti-tumorales ha sido descrito preliminarmente en experimentos In vitro en células de cultivos de tejido.[26]

En junio de 2015, la Agencia Europea de Medicamentos organizó un taller de un solo día, dedicado al uso terapéutico de bacteriófagos[27]​; y en julio de 2015, el Instituto Nacional de la Salud (EUA), organizó un taller de dos días titulado “ Terapia Bacteriófaga: Una Estrategia Alternativa para Combatir la Resistencia a los Medicamentos".[28]

Beneficios potenciales[editar]

El tratamiento con bacteriófagos ofrece una alternativa al uso de antibióticos convencionales para el tratamiento de infecciones bacterianas.[29]​ Es probable que, aunque las bacterias pueden desarrollar resistencia a los fagos, esta resistencia es más fácil de superar que la resistencia a los antibióticos.[30]​ Así como las bacterias pueden evolucionar para obtener resistencia, los virus pueden evolucionar para superar la resistencia. [31]

Los bacteriófagos son muy específicos, sólo se enfocan en una o pocas cepas de una bacteria.[32]​ Los antibióticos tradicionales tienen una mayor variedad de efectos, matando de esta manera a bacterias dañinas, así como a bacterias útiles, como las que nos facilitan la digestión de alimentos. Las especies y cepas específicas de los bacteriófagos reducen la posibilidad de matar bacterias no dañinas mientras se trata una infección.

Evidencia, demuestra la habilidad de los fagos para llegar al sitio de acción requerido (incluyendo el cerebro, donde los fagos pueden traspasar la barrera hematoencefálica), además de que pueden multiplicarse en presencia del huésped bacteriano apropiado, para así combatir infecciones como la meningitis. Sin embargo, el sistema inmune del paciente puede, en algunos casos, generar una respuesta inmune al fago (2 de cada 44 pacientes de acuerdo a un estudio polaco[33]​).

Pocos grupos de investigación occidentales están desarrollando un mayor rango de fagos, así como una mayor variedad de formas de tratamiento para Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM); esto incluye injertos de piel en heridas, tratamiento preventivo para víctimas de quemaduras y suturas fago impregnadas.[34]​ Un nuevo proyecto de la Universidad Rockefeller, son los enzibióticos, los cuales crean enzimas a partir de fagos. Estos nuevos medicamentos muestran potencial para prevenir infecciones bacterianas secundarias como el desarrollo de neumonía en pacientes con gripe y otitis.[cita requerida] Las enzimas recombinantes y purificadas de los fagos pueden usarse por separado como agentes antibacterianos.[35]

Para algunas bacterias, como la multi-resistente Klebsiella pneumoniae, no hay antibióticos efectivos que no sean tóxicos, pero la erradicación de esta bacteria a través de fagos vía intraperitoneal, intravenosa o intranasal, ha mostrado resultados en las pruebas de laboratorio.[36]

Aplicación[editar]

Recolección[editar]

La manera más simple del tratamiento de fagos involucra la recolección local de agua que es probable que contenga grandes cantidades de bacterias y bacteriofagos, por ejemplo de desagües, aguas residuales y otras fuentes.[7]​ También pueden ser extraídos de cadáveres.[cita requerida] Las muestras son tomadas y aplicadas a las bacterias que han de ser destruidas y han sido cultivadas en un medio de crecimiento.

Si las bacterias mueren, como generalmente pasa, la mezcla es centrifugada; los fagos son recolectados de la parte superior de la mezcla y pueden ser extraídos.

Las soluciones de fagos son probadas para ver cuáles muestran efectos de represión de crecimiento (lisogenia) o destrucción (lisis) de las bacterias objetivo. Los fagos que muestran lisis son posteriormente amplificados en cultivos de las bacterias objetivo, pasadas a través de un filtro para remover todo excepto los fagos, y después distribuirlos.

Tratamiento[editar]

Los fagos son “bacterias específicas” y es por eso que en muchos casos es necesario tomar una muestra del paciente y cultivarla previo al tratamiento. Ocasionalmente, el aislamiento de los fagos terapéuticos puede requerir unos cuantos meses para completarse, pero las clínicas generalmente conservan suministros de cócteles de fagos para las cepas bacterianas más comunes del área geográfica.

En la práctica los fagos son aplicados oralmente, tópicamente en heridas infectadas o esparcidos en otras superficies, o utilizados en durante cirugías. Las inyecciones son raramente utilizadas, para evitar riesgo de tener un rastro de contaminantes químicos que pueden estar presentes en la fase de amplificación de las bacterias, y reconociendo que el sistema inmune naturalmente pelea contra los virus que son introducidos al torrente sanguíneo o al sistema linfático.

El uso humano directo de los fagos es probable que sea seguro; en agosto y octubre del 2006, la Administración de comida y fármacos de los Estados Unidos de América aprobó el esparcimiento de carne y queso con fagos. La aprobación fue para ListShield and Listex (preparaciones de fagos enfocándose en Listeria monocytogenes). Esta fue la primera aprobación otorgada por la FDA y la USDA para aplicaciones basadas en fagos. Esta confirmación sobre la seguridad dentro del mundo científico abrió el camino para otras aplicaciones de fagos por ejemplo contra la Salmonella y E-coli (http://www.fsis.usda.gov/wps/portal/fsis/topics/regulations/directives/fsis-directives)

La terapia de fagos se ha intentado para el tratamiento de una variedad de infecciones bacterianas incluyendo: laringitis, infecciones de la piel, disentería, conjuntivitis, periodontitis, gingivitis, sinusitis, infecciones del tracto urinario e infecciones intestinales, quemaduras, forúnculos,[7]​biopelícula polimicrobiana en heridas crónicas, úlceras y sitios quirúrgicos infectados. [cita requerida]

En 2007 la fase 1/2 de pruebas clínicas fue completada en la Royal National Throat, Nose and Ear Hospital, Londres en infecciones Pseudomonas aeruginosa (otitis).[37][38][39]​ Documentos del estudio de la Fase 1/Fase 2 fueron publicados en agosto del 2009 en el Diario Clínico Otaringólogo.[40]

La fase 1 de las pruebas clínicas han sido completadas en el Southwest Regional Wound Care Center, Lubbock, Texas en la aprobación de un un cóctel de fagos contra bacterias, incluyendo P. aeruginosa, Staphylococcus aureus and Escherichia coli (mejor conocida como E. coli). [41]​ El cóctel de fagos para las pruebas clínicas fue desarrollado y suministrado por Intralytix.

Evaluaciones de la terapia de fagos indican que más pruebas clínicas y microbiológicas son necesarias para poder cumplir con los estándares actuales.[42]

Administración[editar]

Los fagos pueden generalmente ser liofilizados y convertidos en píldoras sin impactar en la eficacia materialmente.[7]​ Con temperatura estable de hasta 55 °C y con vida útil de 14 meses algunos tipos de fagos han mostrado que pueden estar en una píldora.[7]

La aplicación en forma líquida es posible, almacenados perfectamente en viales refrigerados.[7]

La administración oral funciona mejor cuando se incluye un antiácido, así el número de fagos que sobreviven el paso por el estómago se incrementa.[7]

La administración tópica a menudo involucra la aplicación de gasas que son colocadas en el área que será tratada.[7]

Obstáculos[editar]

La alta especificidad de cepa bacteriana de terapia de fagos hace necesario que las clínicas produzcan diferentes combinaciones para tratamientos relacionadas con la misma enfermedad o infección porque los componentes cierta bacteria difieren entre regiones o personas.

Adicionalmente, debido a la especificidad de cada fago, para lograr un alto porcentaje de éxito, se aplica una cantidad de fagos mezclados. Esto significa que, los “bancos” que contienen diferentes tipos de fagos se tienen que regular y, regularmente, actualizar con nuevos fagos.[43]

Además, la bacteria puede evolucionar diferentes receptores, ya sea antes o después del tratamiento; esto puede prever a los fagos de erradicar completamente la bacteria.[7]

La necesidad de bancos para fagos, hace que las pruebas regulatorias de seguridad sean más difíciles y costosas bajo la normativa vigente de varios países. Este proceso sería más difícil para producciones largas de terapias de fagos. Adicionalmente, los asuntos relacionados con patentes (específicamente en organismos vivos), puede complicar la distribución de las compañías farmacéuticas quienes desean tener el control total de su “invento,” lo cual desalienta a las corporaciones sin fin de lucro en invertir para la difusión de esta tecnología.

Como se ha dado a conocer los últimos 30 años, una micobacteria como lo es Mycobacterium tuberculosis tiene bacteriofágos específicos.[44]​ No se ha encontrado un fago lítico para Clostridium difficile, la cual es responsable por enfermedades nosocomiales, sin embargo, algunos fagos moderados (integrados en el genoma, también llamados lisogénicos) son conocidos por esta especie. Esto abre el fomento de vías, pero con riesgos adicionales como se muestran a continuación.

Para trabajar el virus necesita llegar al sitio de la bacteria, los virus pueden alcanzar lugares que los antibióticos no pueden. Por ejemplo, el bajista de jazz Alfred Gertler, tuvo una infección en sus huesos después que se rompió un tobillo. Un médico de Estados Unidos, le comentó que se tenía que amputar su tobillo. Él se negó y estuvo postrado en una cama durante cuatro años, fue hasta que recibió terapia de fagos, en el Instituto Eliava en Tbilisi, Georgia, que su infección fue eliminada.[12]​ Tiempo después tuvo cirugía para reparar su tobillo, continuó su carrera y su vida familiar.[45]

El financiamiento para la terapia de fagos y pruebas clínicas es insuficiente y difícil de obtener, ya que es un largo y complejo proceso. Científicos comentan que “el obstáculo más grande es regulatorio,” mientras la postura de un oficial es que cada fago necesita una prueba individualmente ya que sería muy complicado hacerlo todo junto, con muchas y diferentes variables. Debido a la especificidad de los fagos, la terapia podría llegar a ser más efectiva con un cóctel de inyección, lo cual, la mayoría de las veces es rechazado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés). Investigadores y observadores predijeron que, en orden de que la terapia de fagos fuera exitosa la FDA tenía que cambiar su actitud regulatoria con respecto a la combinación de medicamentos.[43]​ La conciencia pública y la educación que se le dio a las personas acerca de la terapia de fagos están generalmente limitadas a investigación científica o independiente en vez de los principales medios de comunicación.[46]

La percepción negativa de las personas hacia los virus puede, también, jugar un papel importante al momento de aceptar la terapia de fagos.[47]

Legislación[editar]

No se ha aprobado la terapia de fagos en algunos países occidentales. La ley de Washington y Oregon permite a los médicos naturistas el usar cualquier terapia experimental que sea legal en cualquier lugar del mundo.[48]

En Texas los fagos son considerados como sustancias naturales y pueden ser usados (pero no como reemplazo) para la terapia tradicional. Algunas personas la han estado usando rutinariamente en una clínica del cuidado de heridas en Lubbock, Texas, desde el año 2006.[49]

En 2013 "el 20 bienal Evergreen Encuentro Internacional Fago… La conferencia reunió a 170 participantes de 35 países, incluyendo a los líderes de empresas e institutos que participan en terapias de fagos humanos de Francia, Australia, Georgia, Polonia y los Estados Unidos.[50]

Seguridad[editar]

Algo difícil a parte de la aprobación de la terapia es proveer seguridad al usar una entidad que puede auto replicarse y tiene la capacidad de evolucionar.[20]

Al igual que con la terapia de antibióticos y otros métodos contra las enfermedades bacterianas, endotoxinas son liberadas por la bacteria al mismo tiempo que son destruidas dentro del paciente (reacción Herxheimer). Esto puede causar síntomas de fiebre; en casos extremos un shock tóxico (un problema que también se presenta con los antibióticos) es posible.[51]​ Anakiraman Ramachandran[52]​ argumenta que esta complicación puede ser evitada en los tipos de infecciones donde es más probable que se produzca esta reacción gracias al uso de bacteriofágos modificados genéticamente, quien tiene el gen responsable de producir endolisin. Sin este gen, el anfitrión que sede a la bacteria muere, sin embargo, permanece intacto porque el lysis está deshabilitado. Por otra parte, esta modificación detiene el crecimiento exponencial de los fagos, en pocas palabras un fago muerto significa una célula muerta.[9]​ Eventualmente, estas células muertas son consumidas por las tareas de la limpieza de una casa de los fagocitos, los cuales utilizan enzimas para romper la bacteria completa y su contenido dentro de una inofensiva proteína, polisacárido o lípido.[53]

Bacteriofagos templados (lisogénicos), no son usualmente usados para terapia, ya que este grupo puede actuar de tal manera para intercambiar ADN. Esto contribuye a que se extienda resistencia antibiótica, o inclusive hipotéticamente, hacer la bacteria patogénica. Carl Merril aclama que las cepas inofensivas de corynebacterium pudieron haber sido convertidas en c. diphtheriae, el cual, “probablemente mató a un tercio de las personas que migraban a Estados Unidos en el siglo diecisiete".[54]​ Afortunadamente muchos fagos parecen ser solo lítico con una probabilidad muy pequeña de convertirse en lisogénico.[55]

Eficacia[editar]

En Rusia, la mezcla de combinaciones de fagos llega a tener una eficacia terapéutica del 50%. Esto iguala a la completa cura de 50 a 100 pacientes con infecciones de resistencia antibiótica terminal. La proporción de solamente el 50% se debe probablemente a decisiones individuales en ingredientes y un diagnóstico eficaz del agente responsable de la infección.[56]

Otros animales[editar]

Universidad Brigham Young, actualmente está buscando el uso de terapia de fagos para tratar el loque de las abejas de Estados Unidos.[57][58]

Impacto cultural[editar]

En la novela de 1965 y 1966, ganadoras del premio Pulitzer, Arrowsmith usó la terapia de fagos como un marcador.[59][60][61]

En 2002 la novela de Greg Bear, Vitales, caracteriza a la terapia de fagos, basado en una investigación de la Unión Soviética, para transferir material genética.

La colección de los ensayos de la historia militar acerca del cambio en el papel en la guerra, “Las Mujeres en la Guerra-desde la parte delantera de la casa a primera línea” incluye un capítulo que ofrece terapia de fago: “Capítulo 17: La Mujeres que Derritieron la Guerra Fría".[62]

Referencias[editar]

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Bibliografía[editar]

  • Kuchment, Anna (2011), The Forgotten Cure: The Past and Future of Phage Therapy, Springer, ISBN 978-1-4614-0250-3 
  • Häusler, Thomas (2006), Virus vs. Superbug: A solution to the antibiotic crisis?, Macmillan, p. 48, ISBN 978-0-230-55193-0 

Enlaces externos[editar]