Losartán

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Losartán
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Losartan-3D-spacefill.png
Nombre (IUPAC) sistemático
(2-butil-4-cloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenil-4-il]metil}-1H-imidazol-5-il)metanol
Identificadores
Número CAS 114798-26-4
Código ATC C09CA01
PubChem 3961
DrugBank DB00678
ChemSpider 3824
UNII JMS50MPO89
KEGG D08146
ChEBI 6541
Datos químicos
Fórmula C22H23N6ClO 
Peso mol. 422,91
Sinónimos Losartán potásico, DuP 753
Datos físicos
P. de fusión 184 °C (363 °F)
Solubilidad en agua 0,00082 mg/mL (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 25–35%
Unión proteica 99,7% (principalmente albumina)
Metabolismo Hepático (CYP2C9, CYP3A4)
Vida media 1,5-2 horas
Excreción Renal 13-25%, biliar 50-60%
Datos clínicos
Nombre comercial Cozaar
Inf. de Licencia FDA:enlace
Cat. embarazo D (AU) D (EUA)
Estado legal -Receta requerida
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El Losartan (DCI) es un medicamento antagonista de los receptores de angiotensina II usado principalmente para tratar la presión arterial alta (hipertensión). Fue el primer antagonista de la angiotensina II comercializado. Losartán potásico es comercializado por Merck & Co. Inc. bajo el nombre comercial Cozaar, y está disponible en forma genérica.

Usos médicos[editar]

Al igual que con todos los antagonistas de los receptoresde angiotensina II tipo 1 (AT1), el losartán está indicado para el tratamiento de la hipertensión. También podría retrasar la progresión de la nefropatía diabética y se asocia con un resultado clínico positivo en ese sentido. Es un agente farmacológico adecuado para la reducción de la progresión de enfermedades renales en pacientes con diabetes tipo 2, hipertensión y microalbuminuria (>30 mg/24 horas) o proteinuria (>900 mg/24 horas).[1]

Aunque la evidencia clínica muestra los bloqueador de los canales de calcio y diuréticos tiazídicos son preferidos como tratamientos de primera línea para la mayoría de los pacientes (tanto por su eficacia y costo), un antagonista del receptor de angiotensina II como el losartán se recomienda como tratamiento de primera línea en pacientes menores de 55 que no pueden tolerar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).[2] El estudio LIFE demostró que el losartán fue significativamente superior al atenolol en la prevención primaria de acontecimientos cardiovasculares adversos (infarto de miocardio o ictus), con una reducción significativa en la morbilidad y mortalidad cardiovascular para una reducción comparable en la presión arterial. Un estudio insinúa que el losartán tiene un efecto beneficioso sobre las mitocondrias al revertir la disfunciónes relacionada con la edad en el mantenimiento de la presión arterial normal y la utilización de la energía celular.[3] [4] Los efectos máximos sobre la presión arterial por lo general ocurren dentro de 3-6 semanas desde el inicio del tratamiento con losartán.[5]

El losartán también está disponible como hidroclorotiazida/losartán, un fármaco de combinación con una dosis baja de un diurético tiazídico para conseguir un efecto antihipertensivo aditivo.

Mecanismo de acción y acciones farmacológicas[editar]

El losartan es un antagonista selectivo competitivo de los receptores de la angiotensina II tipo 1 (AT1), reduciendo las respuestas de los órganos finales a la angiotensina II. La administración de losartán resulta en una disminución en la resistencia periférica total (postcarga) y el retorno venoso cardíaco (precarga). Todos los efectos fisiológicos de la angiotensina II, incluyendo la liberación de la aldosterona, son antagonizados en presencia del losartán. La reducción de la presión arterial se produce independientemente del estado del sistema renina-angiotensina. Como resultado del losartan, la actividad de la renina plasmática aumenta debido a la eliminación de la realimentación de la angiotensina II.

El losartán es un uricosúrico. Debido a que puede causar hiperpotasemia, los suplementos de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio no deben utilizarse sin un control adecuado por un médico.[6]

Farmacocinética[editar]

El losartán se absorbe bien por vía oral, pero sufre un importante efecto de primer paso hepático para producir un metabolito ácido 5-carboxílico, designado como EXP3174. Alrededor del 14% de una dosis oral es convertida a este metabolito, que es un antagonista de larga duración (6 a 8 horas) y no competitivo del receptor AT1, contribuyendo al efecto farmacológico del losartan. El EXP3174 es 10-40 veces más potente como bloqueador de los receptores AT1 que el losartan. La biodisponibilidad del losartan es alrededor del 32%.

El metabolismo ocurre principalmente gracias a las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. Las concentraciones plasmáticas máximas de losartán y E-3174 se producen alrededor de una hora y tres a cuatro horas, respectivamente, después de una dosis oral. Tanto el losartán como el E-3174 están más del 98% unidos a proteínas plasmáticas. El losartán se excreta en la orina y en las heces a través de la bilis, como fármaco inalterado y metabolitos. Cerca del 4% de la dosis oral se excreta inalterada en la orina y aproximadamente el 6% se excreta en la orina como el metabolito activo. Las semividas terminales de eliminación del losartán y E-3174 son de aproximadamente 1,5 a 2,5 horas y de 3 a 9 horas, respectivamente.

El losartán y otros antagonistas de los receptores de la angiotensina exhiben toxicidad fetal y se deben evitar durante el embarazo, especialmente en el segundo y tercer trimestre.[7]

Efectos adversos[editar]

En enero de 2014, la FDA emitió una advertencia de recuadro negro que losartán puede causar toxicidad fetal, y debe ser descontinuado tan pronto como se detecte algún embarazo.[8] El uso de losartán durante el embarazo podría causar lesiones o la muerte del feto.[8]

Los efectos secundarios más comunes de losartán son las infecciones del tracto respiratorio superior o congestión nasal, mareos y dolor de espalda.[9] Los pacientes que son diabéticos también pueden comúnmente experimentar diarrea, fatiga, presión arterial baja, niveles bajos de azúcar en la sangre, potasio elevado, y dolor en el pecho.[9]

Los efectos secundarios más graves incluyen presión arterial baja y reacción alérgica.[9]

Contraindicaciones[editar]

Losartán no debe ser tomado por pacientes que sean diabéticos y que estén tomando. aliskiren.[10]

Investigación[editar]

Se ha encontrado que el Losartan regula a la baja la expresión de los receptores del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) tipos I y II en el riñón de ratas diabéticas, lo que podría explicar parcialmente sus efectos nefroprotectores.[11] Los efectos sobre la expresión de TGF-β también podrían explicar su potencial eficacia en el síndrome de Marfan y distrofia muscular de Duchenne[12] – el losartán ha demostrado prevenir el aneurisma aórtico y ciertas complicaciones pulmonares en un modelo de ratón de la enfermedad.[13] [14]

El losartán está siendo estudiado para su uso en el tratamiento del 20% de los tumores de cáncer de mama positivo para receptores de angiotensina II tipo 1. El Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Michigan anunció en 2009 el resultado de un estudio en animales que encontró que el losartán "bloquea" - revierte cambios neoplásicos - causados por este gen.[15]

En 2003, losartán se estudió en 32 sujetos para su uso en el tratamiento[16] [17] de la ampliación de la aorta en Marfan y síndromes relacionados, tales como el síndrome de Loeys-Dietz.

El losartán está siendo investigado como una posible protección contra la pérdida de músculo dañado o viejo.[18]

El losartán se ha encontrado recientemente de ser un potenciador cognitivo. Mejoró la memoria en personas con presión arterial normal en condiciones normales, así como durante tareas con discapacidad de memoria (coadministración de escopolamina).[19]

Se ha encontrado que el losartán previene el daño pulmonar relacionado con el tabaquismo en los ratones y los ensayos están en marcha para el tratamiento potencial de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica relacionada con el tabaco, la consecuencia a largo plazo del consumo de tabaco y de las que, hasta ahora, no hay tratamientos potenciales que se conozcan para prevenir o reparar el daño pulmonar resultante.[20]

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. Boersma C, Atthobari J, Gansevoort RT, de Jong-Van den Berg LT, de Jong PE, de Zeeuw D, Annemans LJ, Postma MJ (2006). "Pharmacoeconomics of angiotensin II antagonists in type 2 diabetic patients with nephropathy: implications for decision making." Pharmacoeconomics. 24 (6) : 523-35. PMID: 16761901
  2. http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG034NICEguideline.pdf, p19
  3. «Switch in cell's 'power plant' declines with age; rejuvenated by drug». Johns Hopkins Medicine. 16 de agosto de 2011. 
  4. Abadir, P. M.; Foster, D. B.; Crow, M.; Cooke, C. A.; Rucker, J. J.; Jain, A.; Smith, B. J.; Burks, T. N.; Cohn, R. D.; Fedarko, N. S.; Carey, R. M.; O'Rourke, B.; Walston, J. D. (2011). «Identification and characterization of a functional mitochondrial angiotensin system». Proceedings of the National Academy of Sciences 108 (36): 14849. doi:10.1073/pnas.1101507108. 
  5. Abrams, Anne (2007).Clinical Drug Therapy Rationales for Nursing Practice,p.846. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. ISBN 0-7817-6263-4.
  6. RxList. The Internet Drug Index. Clinical pharmacology of Cozaar. Retrieved January 6 2014.
  7. Sica DA, Gehr TW, Ghosh S. (2005). "Clinical pharmacokinetics of losartan." Clin Pharmacokinet.44(8):797-814.PMID: 16029066 Retrieved 6 January 2014.
  8. a b http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm169666.htm
  9. a b c http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/c/cozaar/cozaar_ppi.pdf
  10. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020386s060lbl.pdf
  11. Guo ZX, Qiu MC (June 2003). «Losartan downregulates the expression of transforming growth factor beta type I and type II receptors in kidney of diabetic rat» [Losartan downregulates the expression of transforming growth factor beta type I and type II receptors in kidney of diabetic rat]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi (en chinese) 42 (6): 403–8. PMID 12895325. 
  12. http://med.stanford.edu/news/all-news/2014/12/stem-cells-faulty-in-duchenne-muscular-dystrophy.html
  13. Habashi, JP; Judge, DP; Holm, TM; Cohn, RD; Loeys, BL; Cooper, TK; Myers, L; Klein, EC; Liu, G; Calvi, C; Podowski, M; Neptune, ER; Halushka, MK; Bedja, D; Gabrielson, K; Rifkin, DB; Carta, L; Ramirez, F; Huso, DL; Dietz, HC (April 2006). «Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome». Science 312 (5770): 117–21. Bibcode:2006Sci...312..117H. doi:10.1126/science.1124287. PMC 1482474. PMID 16601194. 
  14. Kolata, Gina (3 de diciembre de 2013). «Learning to Defuse the Aorta». The New York Times. Consultado el 3 de diciembre de 2013. 
  15. Rhodes, DR; Ateeq, B; Cao, Q; Tomlins, SA; Mehra, R; Laxman, B; Kalyana-Sundaram, S; Lonigro, RJ; Helgeson, BE; Bhojani, M. S.; Rehemtulla, A.; Kleer, C. G.; Hayes, D. F.; Lucas, P. C.; Varambally, S.; Chinnaiyan, A. M. (June 2009). «AGTR1 overexpression defines a subset of breast cancer and confers sensitivity to losartan, an AGTR1 antagonist». Proceedings of the National Academy of Sciences 106 (25): 10284–9. Bibcode:2009PNAS..10610284R. doi:10.1073/pnas.0900351106. PMC 2689309. PMID 19487683. 
    Related news articles: «Breast Cancer Gene Can Be Blocked By Blood Pressure Drug». ScienceDaily. 7 de junio de 2009. 
  16. Molecular Determinants of Aortic Aneurysm and Other Manifestations of Connective Tissue Disorders
  17. Weinberg, Marc S.; Adam J. Weinberg; Raymond B Cord; Horace Martin (2003). «P-609: Regression of dilated aortic roots using supramaximal and usual doses of angiotensin receptor blockers». American Journal of Hypertension 16 (5): A259. doi:10.1016/S0895-7061(03)00782-9. Consultado el 2 de noviembre de 2011. «In conclusion, we demonstrated regression of DAR using ARBs at moderate and supramaximal doses. Intensive ARB therapy offers a promise to reduce the natural progression of disease in patients with DARs.» 
  18. Burks, TN; Andres-Mateos, E; Marx, R; Mejias, R; Van Erp, C; Simmers, JL; Walston, JD; Ward, CW; Cohn, RD (11 de mayo de 2011). «Losartan Restores Skeletal Muscle Remodeling and Protects Against Disuse Atrophy in Sarcopenia». Science Translational Medicine 3 (82): 82ra37. doi:10.1126/scitranslmed.3002227. 
    Related news articles: «Blood Pressure Drug Shows Some Muscle». Johns Hopkins. 11 de mayo de 2011. 
  19. Mechaeil, R; Gard, Paul; Jackson, Anne; Rusted, Jennifer (September 2011). «Cognitive enhancement following acute losartan in normotensive young adults». Psychopharmacology 217 (1): 51–60. doi:10.1007/s00213-011-2257-9. PMID 21484242. 
  20. http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/commonly_used_blood_pressure_drug_prevents_smoking_related_lung_damage_in_mice