Leucemia linfática crónica

De Wikipedia, la enciclopedia libre
Para la secuenciación del genoma de la LLC, véase Genoma de la leucemia linfocítica crónica.
Leucemia linfática crónica

Frote sanguíneo mostrando linfocitos (morados) en una LLC.
Especialidad hematología
Sinónimos
LLC
Leucemia linfoide crónica
Leucemia linfocítica crónica
[editar datos en Wikidata]

La leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoide crónica, leucemia linfática crónica de células B, también conocida por las siglas LLC (CLL en inglés) es una enfermedad, un tipo de leucemia o cáncer de la sangre que afecta a los glóbulos blancos o leucocitos[1]​. En este cáncer los linfocitos maduros son incapaces de cumplir su función inmunitaria,[2]​ y prolongan su vida anormalmente al disminuir su muerte programada (apoptosis) por lo que aumenta lentamente su número observándose una proliferación en los recuentos sanguíneos y en la médula ósea. En el estado avanzado de la enfermedad el sistema inmunitario, en el que los linfocitos cumplen una importante función, queda debilitado.[3]​

En sus primeras fases su curso clínico es indolente (sin síntomas). Admite una gran variabilidad en su pronóstico dependiendo de las variaciones citogenéticas, del inmunofenotipo y de su evolución. Estudios clínicos han mostrado que en las variaciones citogenéticas favorables, la fase indolente de una gran parte de los casos dura más de dos décadas desde su estado inicial hasta necesitar tratamiento[4]​. En este grupo la LLC progresa muy lentamente, las personas viven una vida normal y una parte considerable sin llegar a necesitar nunca tratamiento[5]​. Además, este grupo con pronóstico favorable muestra remisiones muy duraderas una vez que se aplique un tratamiento[6]​. Sin embargo, una pequeña parte de las variedades de LLC se comportan de forma más agresiva y necesitan tratamiento después de pocos años desde su inicio. Si bien la LLC generalmente todavía no es una enfermedad curable, los avances en el tratamiento de la LLC han mejorado las perspectivas de forma significativa para las personas. Para pacientes con pronóstico menos favorable, la LLC progresa más rápidamente, pero los nuevos tratamientos que se han desarrollado en los últimos años son personalizados, más eficientes, mejor tolerados y controlan mejor la enfermedad. Por lo tanto, también para este último grupo les permite tener una buena calidad de vida durante muchos años[5]​.

La Leucemia linfática crónica es la leucemia más frecuente, afecta sobre todo a adultos y su incidencia es mayor a edades avanzadas (mediana de 71 años), siendo más frecuente en hombres que en mujeres (2/1) y mucho más habitual en occidente que en oriente.[7]​ No debe ser confundida con la leucemia linfática aguda (LLA), un tipo de leucemia frecuente en niños. El médico especialista en leucemias es el hematólogo.

En el año 2010 se logró la secuenciación completa del genoma de la leucemia linfática crónica.[8]​[9]​ En 2015 se logró la secuenciación completa del genoma de 506 pacientes con LLC,[10]​ identificando 60 genes distintos y nuevas mutaciones recurrentes, que sugieren la posibilidad de mejorar las intervenciones clínicas en el manejo de esta neoplasia y diseñar tratamientos específicos para cada paciente.[11]​

La incorporación de nuevos fármacos (anticuerpos monoclonales y terapias dirigidas por inhibidores de la tirosina kinasa) Bcl-2 y PI3K) ha reducido la toxicidad y mejorados las tasas de remisión de la enfermedad, aumenta la supervivencia y en determinados casos consigue una enfermedad mínima residual (EMR) que cronifica la enfermedad. Además de estas terapias el trasplante de médula ósea sigue siendo siendo una alternativa para determinados pacientes. Los estudios clínicos sobre terapias CAR-T o Terapia de linfocitos T con CAR están llevándose a cabo.[12]​[13]​

Diagnóstico[editar]

Directrices de referencia para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC pueden encontrarse en el artículo de Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis and treatment of cll y en la revisión de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.

Habitualmente la LLC se presenta en pacientes de edad avanzada. Un porcentaje alto de pacientes no presentan síntomas. La sospecha de LLC surge ante la aparición de leucocitosis (número elevado de linfocitos —más de 5000 por mm³— en un análisis de sangre rutinario).

Puede padecer anemia y anemia hemolítica, más raramente trombopenia (plaquetas bajas). El ácido úrico y la LDH suelen estar elevados. Se suele acompañar de hipogammaglobulinemia (concentración baja de inmunoglobina —anticuerpos— en sangre con alto riesgo de infección), especialmente de IgM. También se encuentran alteraciones de la inmunidad celular debido a la secreción de factores inhibidores por los linfocitos neoplásicos. Además pueden presentarse adenopatías (inflamación de ganglios linfáticos, bazo e hígado —hepatoesplectomegalia—). Una alimentación con deficiencia de hierro y ácido fólico favorece la aparición indicadores relacionados con una baja hemoglobina (p.e. anemia).

Indicadores y pruebas diagnósticas[editar]

  • Hemograma: El recuento de linfocitos es superior a cinco mil por milímetro cúbico (5000/mm³),[14]​ pudiendo alcanzarse cifras muy superiores en el transcurso de la enfermedad. Hay que observar la relación entre el volumen linfocitos bajo (VCM) y conductividad alta (VCS).
  • Microscopio: La observación microscópica de la sangre periférica permite comprobar la morfología de las células y confirmar la presencia de la enfermedad.
  • Mielograma: El mielograma de médula ósea confirma la infiltración en los ganglios linfáticos de linfocitos pequeños de aspecto maduro al lado de los cuales pueden observarse otros de aspecto atípico que suelen formar seudofolículos. Esta prueba está en desuso ante la implantación de la biopsia de médula ósea.
  • La biopsia de médula ósea permite conocer las variaciones citogenéticas y el inmunofenotipo.
  • Citometría de flujo: Permite el diagnóstico diferencial con otras leucemia de tipo B y T. Es un estudio con marcadores de superficie.
En la LLC hay una proliferación de linfocitos B. En ausencia de enfermedad hay un 80 % de linfocitos T y un 20 % de linfocitos B, en la LLC esta relación se invierte (del 80 al 95 % linfocitos B y del 5 al 20 % de linfocitos T), esta inversión es muy utilizada para el diagnóstico.
El fenotipo típico de la LLC es CD19, CD5, CD23 positivo. El CD79b, el FMC-7 y las IgS son positivos débiles o negativos, y el CD22 es positivo débil.[15]​ Para otros autores la LLC más común presenta una proliferación de linfocitos B con expresión de CD19+, CD20+, CD22+ y CD23+. En todo caso los antígenos CD son claves para el diagnóstico de esta enfermedad.[16]​
  • Citogenética: Aparecen alteraciones cromosómicas, las más frecuentes son: la deleción del brazo largo del cromosoma 13 (13q-) en el 50 % de los casos —variante típica—; la trisomía del cromosoma 12 (+12) entre el 10 y el 30 % de los casos —variante atípica y proliferativa—; deleción en el cromosoma 11 entre el 10 y el 20 % de los casos; deleción del cromosoma 17 en un 10 % de los casos. También aparecen deleciones en el cromosoma 6 y translocaciones en el cromosoma 14.
  • La exploración física, ecografía y TAC sirven para apreciar el estado general del paciente en relación con la detección las adenopatías propias de la enfermedad (aumento tamaño ganglios linfáticos y hepatoesplenomegalia —aumento de tamaño del hígado y el bazo—).
Sombras de Gumprecht en linfocitos rotos a causa de su fragilidad.

Diagnóstico diferencial[editar]

La Organización Mundial de la Salud considera la Leucemia linfática crónica (LLC) y el Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) variedades de la misma dolencia (un mismo tipo de linfoma no hodgkiniano), por lo que no deben ser considerados diferentes.[20]​

En algunos casos la sangre periférica observada al microscopio parece similar a la LLC, pero presenta un fenotipo específico de células T por lo que se corresponde con la Leucemia prolinfocítica T.

Pronóstico[editar]

Además de la evolución particular de cada paciente y la aparición de modificaciones en el transcurso de la enfermedad se ha descrito la importancia de dos marcadores, la proteína-tirosina kinasa Zap-70 y el Cúmulo de diferenciación CD38, que condicionan altamente el pronóstico de esta enfermedad, de tal manera que hasta se discute si definen subtipos de esta enfermedad, el más plausible, ligado a la mutación o no en las regiones variables de los genes de las inmunoglobulinas (región VH); así, quienes tienen la mutación viven de media cuatro años más.[21]​

Alteración citogenética (mutación) Incidencia Pronóstico
Sin alteraciones citogenéticas 18 % Buen pronóstico
Deleción* 13 (q14) 55 % Buen pronóstico
Trisomía 12 20 % Malo / Regular
Deleción* 11 (q22-23) 20 % Mal pronóstico
Gen TP53 10 % Mal pronóstico

Complicaciones[editar]

Los enfermos de LLC pueden presentar entre otras, las siguientes complicaciones: anemia hemolítica autoinmune, aplasia medular (con anemia, granulocitopenia y trombocitopenia), esplenomegalia, hipogammaglobulinemia —disminución de inmunoglobulinas—, Infecciones de repetición (numerosas enfermedades infecciosas como herpes, neumonía...), así como diversas manifestaciones cutáneas.[22]​ Algunos pacientes sufren la transformación de su enfermedad en un tipo de leucemia de crecimiento rápido denominado Síndrome de Richter[23]​ o Linfoma difuso de células grandes B de mal pronóstico.[24]​

Síntomas[editar]

Fase asintomática[editar]

El comienzo de la enfermedad suele ser asintomático (el paciente no se siente mal, nada le indica que esté enfermo). El hemograma muestra proliferación de linfocitos fuera de los rangos habituales.

El hematólogo hace un seguimiento periódico del estado general del enfermo mediante la comunicación con éste, la exploración física y la realización de pruebas necesarias, básicamente el hemograma (análisis de sangre).

La progresión de la enfermedad puede estabilizarse durante un tiempo o evolucionar apareciendo en los análisis de sangre de control aumento de linfocitos y leucocitos y nuevos indicadores (lactato deshidrogenasa, beta 2 microglobulina, plaquetas, hemoglobina, gamma globulina...) que superan o disminuyen el número o la proporción considerada normal pudiendo dar paso a la fase sintomática. Se incorporan nuevas pruebas como la ecografía, la tomografía Axial Computarizada, TAC o escáner y citometría para precisar la fase de la enfermedad y la situación concreta en el paciente.

Fase sintomática[editar]

La progresión inexorable de la LLC conlleva la aparición de los siguientes síntomas:[25]​

El hematólogo, a la vista del estado general del paciente, el hemograma, los resultados de otras posibles pruebas y los síntomas, establece el nivel de progresión y gravedad proponiendo, en su caso, el comienzo del tratamiento.

Estadios de evolución de la LLC: Rai y Binet[editar]

Los sistemas Rai (mediante números) y Binet (mediante letras) se utilizan para clasificar la enfermedad en relación con evolución y gravedad, desde unas etapas iniciales más leves a las últimas más graves. Se recomienda la integración de las dos escalas para el diagnóstico de la evolución: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[26]​[27]​

Sistema de Clasificación Rai[editar]

Estadio Caracterización LLC
0 Linfocitosis absoluta (más de 15 000/mm3) sin adenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia
I Linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia
II Linfocitosis absoluta ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopatía o sin esta
III Linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina menos de 11 g/dL) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas
IV Linfocitosis absoluta y trombocitopenia (menos de 100 000/mm3) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas

Clasificación Binet[editar]

Estadio Caracterización LLC
A Ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de implicación linfoide (correspondencia con estadios Rai 0, I, y II)
B Ausencia de anemia o trombocitopenia con más de tres áreas de implicación linfoide (correspondencia con estadios Rai I y II)
C Anemia o trombocitopenia independientemente del número de áreas con aumento de volumen linfoide (correspondencia con estadios Rai III y IV)

Tratamiento[editar]

El tratamiento de la LLC consiste básicamente en el control de la enfermedad y sus síntomas mediante las terapias más idóneas para cada paciente. No puede hablarse de cura, excepto en los resultados favorables de trasplante de médula ósea. Puede consultarse el informe de posición de la SEHH de 2021 sobre acalabrutinib para conocer las distintas terapias para la LLC.[28]​ También, más antiguas, las directrices para el tratamiento pueden encontrarse en varios artículos (2008-2010).[29]​[30]​[31]​ Puede consultarse el artículo de 2015 de Morabito et al Promising therapies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia[12]​ así como el resumen de la American Cancer Society sobre el tratamiento típico de la LLC. Puede consultarse revisión de tratamientos de 2018 en Nature Reviews Clinical Oncology.[32]​ Para tratamientos más actualizados puede consultar la página cancer.org sobre el tratamiento de la leucemia linfática crónica.[33]​

En los años 1940 la LLC se trataba con glucocorticoides, después con antineoplásicos alquilantes y desde la primera década del siglo XXI se han incorporado los anticuerpos monoclonales (Rituximab, obinutuzumab). En la segunda década del siglo XXI se incorporan los inhibidores de tirosina kinasa (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib, tirabrutinib, vecabrutinib) e inhibidores Bcl-2 (venetoclax) e inhibidores selectivo de la Fosfoinositol 3-quinasa PI3K ((Idelalisib, duvelisib o umbralisib).[28]​[34]​

La LLC se trata con terapia dirigida de inhibidores de tirosina kinasa, terapia biológica (anticuerpos monoclonales), quimioterapia (citostáticos) y trasplante de médula ósea. Una técnica aplicable en algunos casos y ya en desuso es la esplenectomía (extirpación del bazo)[35]​ que se realiza cuando la esplenomegalia (bazo agrandado) contribuye a la trombocitopenia y a la anemia y siempre que hayan fracasado la radioterapia y quimioterapia.[36]​

Terapias dirigidas e inmunoterapia[editar]

La aparición de medicamentos inhibidores de la tirosina quinasa específicios para la LLC como ibrutinib y acalabrutinib, entre otros, ha supuestos un cambio radical en las terapias para el control de la LLC. No obstante se siguen utilizando, por su eficacia, aplicación temporal y no permanente, en determinados pacientes, tratamientos tradicionales con quimioterapia. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (rituximab, ofatumumab) se han unido a la terapia de la enfermedad en monoterapia o combinados con inhibidores.[28]​

Terapias dirigidas con inhibidores de la tirosina quinasa, Bcl-2 y PI3K[editar]

En 2021 los medicamentos utilizados para las terapias dirigidas para la LLC son:[37]​

Terapias dirigidas con inhibidores + inmunoterapia[editar]

  • Venetoclax + Rituximab (terapia de duración determinada - 24 meses)
  • Venetoclax + Obinutuzumab[42]​
  • Idelalisib + Rituximab - el Idelalisib, un inhibidor selectivo de la Fosfoinositol 3-quinasa (PI 3-quinasas o PI3K) junto al anticuerpo monoclonal Rituximab se utiliza en casos de presencia de deleción de 17p o mutación de TP53 no son adecuados para recibir ningún otro tratamiento.[28]​

Terapias combinadas de inhibidores[editar]

  • Inhibidores BTK (p.e. Ibrutinib + Inhibidores BLC2 (Venetoclax) (terapia de duración determinada - 14 meses)[43]​

Quimioterapia (en desuso)[editar]

El uso de quimioterapia prácticamente ha desparecido por su toxicidad. La combinación de distintas opciones en quimioterapia pueden ser eficaces tanto en los primeros tratamientos como en las recaídas.[44]​ Las combinaciones de análogos de purina (como la fludarabina) con agentes alquilantes (como la ciclofosfamida) producen las tasas de respuesta más altas y una mayor supervivencia libre de progresión que tratamientos con un solo medicamento si bien estos medicamentos parecen haber encontrado sustitutos más idóneos. La adición a estas combinaciones de terapia biológica mediante anticuerpos monoclonales (rituximab, ofatumumab, Lumiliximab) mejoran los resultados. Los estudios clínicos se dirigen tanto a perfeccionar las combinaciones existentes como comprobar la validez de tratamientos de mantenimiento con terapia biológica cuando la baja toxicidad lo permite.

Combinaciones de quimioterapia (en desuso)[editar]

Combinaciones anteriormente utilizadas en el tratamientos de la LLC

Terapia biológica o quimioinmunoterapia[editar]

La Terapia biológica o quimioinmunoterpia en el tratamiento del cáncer utiliza el propio sistema inmunitario para combatir el cáncer disminuyendo los efectos secundarios. Se consideran terapias biológicas el uso de interferones, las interleucinas, los factores estimulantes de colonias, los anticuerpos monoclonales, las vacunas, la terapia génica y los agentes inmunomoduladores no específicos.[56]​

Anticuerpos monoclonales[editar]

En el tratamiento de la leucemia linfática crónica se utilizan los anticuerpos monoclonales (en inglés Mab -Monoclonal antibodys o Moab) que han mejorado los resultados de los tratamientos aportando menores efectos secundarios que la quimioterapia tradicional aunque no están exentos de ellos.[56]​ El tratamiento exclusivo con anticuerpos monoclonales resulta mucho menos efectivo que junto a la quimioterapia tradicional, sin embargo, los anticuerpos monoclonales muestran eficacia en las terapias de mantenimiento —una vez realizado el tratamiento de choque inicial—, ya que prolongan el tiempo de remisión retrasando y controlando la reactivación de la enfermedad.

El anticuerpo monoclonal más usado en el tratamiento de la LLC es el rituximab[57]​ o rituxan (anticuerpo quimérico murino/humano —obtenido de rata y humanizado—[58]​ CD20, marca Mabthera, empresa suiza Roche), también se utiliza el alentuzumab —anticuerpo-CD52—, habitualmente en pacientes refractarios a la fludarabina.[59]​ (marca Campath). Nuevos anticuerpos como el ofatumumab,[60]​ anticuerpo humanizado HuMax CD20 (marca Arzerra, empresa británica GlaxoSmithKline y empresa danesa Genmab A/S), lumiliximab (anticuerpo CD23, empresa suiza Biogen) podrán mejorar el arsenal terapéutico para el tratamientos de la LLC.[61]​[62]​

Trasplante de médula ósea[editar]

Artículo principal: Trasplante de médula ósea

El trasplante de médula ósea consigue erradicar y curar la enfermedad en una parte de los enfermos, pero la tasa de mortalidad es elevada (22-40 %) y supervivencia baja (41-50 %), por lo que solamente debe considerarse en casos excepcionales.[63]​

El tratamiento mediante trasplante de médula ósea es más efectivo cuando la leucemia está en remisión, normalmente una vez aplicada la quimioterapia y antes de una posible reactivación.[64]​

El trasplante de médula ósea puede ser del mismo paciente (trasplante autólogo) o de otra persona (trasplante alogénico). El trasplante alogénico tiene distintas variedades según el donante: si es un hermano gemelo univitelino se denomina trasplante singénico, cuando es un familiar HLA idéntico se denomina trasplante alogénico de hermano HLA idéntico; si es un familiar que comparte un solo haplotipo del sistema HLA se denomina trasplante haploidéntico, si no hay parentesco se denomina trasplante de donante no emparentado. A mayor identidad mayores posibilidades de éxito.[65]​

Antes del trasplante se deben eliminar las células presentes en la médula ósea del paciente (mediante quimioterapia y/o radioterapia) para permitir el implante de la médula ósea del donante. En el caso de un trasplante alogénico haploidéntico o de donantes no relacionados es necesario utilizar medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo.

Las alternativas al trasplante de médula ósea consisten en el trasplante de progenitores hematopoyéticos aislados de la sangre periférica o de cordón umbilical. El objetivo es inocular en los pacientes únicamente los progenitores hematopoyéticos (conocidas también como células madre hematopoyéticas) que tienen la capacidad de implantarse en la médula ósea de un paciente y dar lugar a un sistema inmune sano.

Existen numerosos protocolos y estudios clínicos en desarrollo.[66]​

Véase también: Hermano salvador

Terapia genética en leucemia[editar]

Artículos principales: Terapia génica y Terapia de linfocitos T con CAR.

La terapia genética podría convertirse en una alternativa real a los trasplantes de médula ósea y a la quimioterapia si los ensayos confirmaran su seguridad y eficacia. En 2011 tres pacientes con leucemia linfática crónica respondieron favorablemente a dicha terapia.[67]​[68]​ En 2013 6 estudios confirmarían que tratamientos genéticos -Terapia de linfocitos T con CAR- (CTL019 o CART19) habrían trasformado las células de la sangre del paciente en “soldados” que atacan el cáncer.[69]​[70]​[71]​[72]​

Genoma de la leucemia linfática crónica[editar]

Artículo principal: Genoma de la leucemia linfática crónica

Proyecto genoma de la LLC (2009-2012)[editar]

Dentro del proyecto mundial para la secuenciación del genoma del cáncer gestionado por el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer ICGC España es la encargada de la secuencia genómica de la leucemia linfática crónica. El objetivo es secuenciar el genoma en numerosos pacientes y poder establecer las homogeneidades, las variabilidades y, en su caso, un diagnóstico más personalizado y eficaz.[73]​ El 15 de abril de 2010 fueron publicados en Nature los avances de los primeros resultados de los primeros 5 genomas completos de pacientes con LLC.[74]​[75]​

Organismos participantes[editar]

El organismo director y financiero es el Instituto de Salud Carlos III [2] (organismo público dependiendo del Ministerio de Ciencia e Innovación de España).[76]​ La dirección científica del proyecto corre a cargo del Dr. Elías Campo[3] y del Dr. Carlos López Otín.[77]​ Dos de las instituciones que participan y que tienen más tradición y reconocimiento en LLC son el Hospital Clínico y Provincial de Barcelona [4] (Instituto Clínic de Enfermedades Hematológicas y Oncológicas (ICMHO) y el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC) - (Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca). También participan la Universidad de Oviedo, el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Deusto, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, el Banco Nacional de ADN y la Universidad de Barcelona, con el apoyo técnico para la investigación de la Red Temática en Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC).[78]​

Publicación en Nature del genoma de la LLC en junio de 2011[editar]

El 5 de junio de 2011 fue publicado en la revista Nature el artículo —remitido en diciembre de 2010— Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia (Secuenciación completa del genoma de la leucemia linfática crónica con identificación de las mutaciones recurrentes) fruto del trabajo del equipo español responsable del genoma de la LLC[79]​ y miembro del International Cancer Genome Consortium.[8]​[9]​

Red europea de leucemia - European Leukemianet - ELN[editar]

LeukemiaNet es una red europea para el avance de la investigación contra la leucemia que reúne grupos de estudio nacionales que representan a 147 instituciones de 28 países. En total participan en el estudio más de mil investigadores y cerca de diez mil pacientes.[80]​[81]​

Estudios preclínicos[editar]

En 2012, estudios preclínicos farmacológicos, confirmarían posibles efectos antitumorales —especialmente en leucemias—, del diterpeno hispanolona, una molécula que se encuentra en la Galeopsis angustifolia y en la Ballota hispanica o manrubio rojo.[82]​[83]​[84]​

Causas - Etiología[editar]

Aunque se desconocen las causas específicas (etiología) que provocan la LLC todos los pacientes presentan modificaciones anormales en los cromosomas de las células. El protooncogen Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) aparece sobreexpresado. En la mayoría de los casos aparecen alteraciones secundarias en la expresión de los Micro ARN (miRNA en inglés) MIRN15a y MIRN16-1.[85]​ Dependiendo de la naturaleza de dichas alteraciones se han establecido pronósticos distintos en relación con la evolución y gravedad de la enfermedad.

No se considera una enfermedad hereditaria aun cuando existen antecedentes familiares en algunos casos. No hay una causalidad comprobada con la historia clínica del paciente (otras enfermedades o circunstancias del enfermo) y no está establecida relación directa con radiaciones, tóxicos u otras sustancias externas. [cita requerida]

Son posibles causantes de la enfermedad aquellas factores externos o internos que producen las alteraciones celulares descritas en la LLC.

Origen en un citomegalovirus de la familia de los herpes[editar]

Un estudio de 2012 publicado en la revista Blood estableció que un antígeno que se une a los receptores celulares de leucemia es la proteína pUL32 de un citomegalovirus humano de la familia de los herpes. Si el citomegalovirus fuera el origen de la leucemia podría estudiarse el tratamiento de antivirales para frenar el avance de la enfermedad.[86]​[87]​

Tóxicos cancerígenos y hemotóxicos[editar]

Distintos componentes químicos orgánicos e inorgánicos han sido catalogados como cancerígenos y específicamente hemotóxicos, entre ellos están los compuestos organofosforados,[88]​ organoclorados, utilizados como pesticidas, plaguicidas e insecticidas; el acetato de vinilo,[89]​ y también el benceno,[90]​ El benceno es un compuesto químico muy utilizado en la industria y presente la gasolina, en pinturas, y en el tóner de fotocopiadoras e impresoras. El benceno también está presente en el humo del tabaco. La exposición prolongada a niveles altos de benceno en el aire puede producir leucemia, especialmente leucemia mieloide aguda[91]​ En 2014 la compañía Samsung reconoció el vínculo entre las condiciones de trabajo de sus fábricas —de semiconductores— y la aparición de leucemia. otros cánceres de sangre y otras enfermedades.[92]​

Radiación ionizante - radiactividad[editar]

Véanse también: Radiación ionizante y Radiactividad.

Tradicionalmente se considerada que la leucemia linfática crónica no estaba causada por la radiación ionizante, pero se está poniendo en duda, tanto por las dudas sobre los estudios existentes: dificultad de relacionar la radiación con la enfermedad —que tiene un largo período de latencia— como por la causa de muerte de numerosos pacientes que aparece como distinta a la LLC aun cuando estos la padecían. Es decir, muchos de los estudios históricos se consideran demasiado simples e insuficientes.

En 2006 han aparecido nuevos datos sobre trabajadores mineros expuestos al radón en la República Checa que presentan una alta incidencia de LLC. Del mismo modo, en aquellos que trabajaron en la limpieza del Accidente de Chernóbil (los liquidadores) y han sufrido LLC se ha encontrado una virulencia especial en la enfermedad así como mayor riesgo de padecer síndrome de Richter.[93]​

Otras causas posibles[editar]

Aun cuando no existen causalidad reconocida diversos estudios establecen ciertas correlaciones y sugieren indicios, a veces muy tenues, que deben verificarse y ser aceptadas por la comunidad científica.

Exposición crónica a campos electromagnéticos[editar]

La radiación electromagnética y sus posibles efectos sigue siendo motivo de preocupación y estudio por las autoridades sanitarias con resultados ambivalentes. Así, por ejemplo, en el punto 10.3 de las conclusiones del Comité Científico de los riesgos sanitarios emergentes y recientemente identificados sobre campos electromagnéticos de la Comunidad Europea se indica:[94]​

...la afirmación de que los campos magnéticos de frecuencia extremadamente baja son posiblemente cancerígenos sigue siendo válida. Esta afirmación se basa en estudios que observaron que los niños expuestos a campos magnéticos relativamente fuertes de líneas eléctricas corrían más riesgo de desarrollar leucemia. Nuevos estudios realizados en poblaciones humanas indican un posible aumento de los casos de Alzheimer debido a la exposición a campos de frecuencia extremadamente baja. Los resultados relacionados con la leucemia y el Alzheimer no se han confirmado ni explicado mediante experimentos con animales y cultivos celulares. Es necesario una investigación más exhaustiva para examinar los efectos en determinadas enfermedades.[95]​

El Doctor Alejandro Úbeda Maeso, del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, miembro del Proyecto Reflex,[96]​[97]​[98]​ indica que:

No hay evidencia en estudios de laboratorio que haya efectos cancerígenos…, estudios epidemiológicos no han mostrado cáncer en adultos... algunos estudios han mostrado un incremento de leucemias muy sutil en niños expuestos a campos electromagnéticos muy intensos.[99]​

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. ↑ «Leucemia linfocítica crónica: Tratamiento (PDQ®), en National Cancer Institute». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  2. ↑ «Véase introducción LLC, Revista Consensos: Sindicato Médico del Uruguay, 2006». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  3. ↑ «Leucemia linfática crónica, en Leukemia & Lymphoma Society». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  4. ↑ Pepper, Chris; Majid, Aneela; Lin, Thet Thet; Hewamana, Saman; Pratt, Guy; Walewska, Renata; Gesk, Stefan; Siebert, Reiner et al. (15 de diciembre de 2011). «Defining the prognosis of early stage chronic lymphocytic leukaemia patients». British Journal of Haematology 156 (4): 499-507. ISSN 0007-1048. doi:10.1111/j.1365-2141.2011.08974.x. Consultado el 23 de noviembre de 2022. 
  5. ↑ a b «Staging and prognosis». Cancer Council NSW (en inglés estadounidense). Consultado el 1 de diciembre de 2022. 
  6. ↑ Chai-Adisaksopha, Chatree; Brown, Jennifer R. (23 de noviembre de 2017). «FCR achieves long-term durable remissions in patients with IGHV-mutated CLL». Blood (en inglés) 130 (21): 2278-2282. ISSN 0006-4971. doi:10.1182/blood-2017-07-731588. Consultado el 23 de noviembre de 2022. 
  7. ↑ «Véase Introducción 'Leucemia linfática crónica' de Dr. Emili Montserrat,». Archivado desde el original el 28 de octubre de 2016. Consultado el 2 de abril de 2017. 
  8. ↑ a b Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia, Nature (2011) doi:10.1038/nature10113 5 de junio de 2011,
  9. ↑ a b «CLL Genome, Ministerio de Ciencia e Innovación, España». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  10. ↑ Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia, Nature doi:10.1038/nature14666 22 de julio de 2015,
  11. ↑ El genoma de la leucemia linfocítica crónica, 23 de julio de 2015 en revistageneticamedica.com
  12. ↑ a b «Promising therapies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia, Morabito et al, Expert Opinion on Investigational Drugs, Volume 24, Issue 6, 2015». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  13. ↑ ¿Qué avances hay en la investigación y el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica?
  14. ↑ Blood. National Cancer Institute-Sponsored Working Group Guidelines for Chronic Lymphocytic Leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Cheson et al. 87 (12): 4990. (1996).[1]
  15. ↑ «Citometría de Flujo en el Estudio de los Síndromes Linfoproliferativos, Alicia Domingo Claros, 18 de agosto de 1999». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  16. ↑ «Levels of expression of CD19 and CD20 in chronic B cell leukaemias, L Ginaldi, M De Martinis, E Matutes, N Farahat, R Morilla and D Catovsky. Journal of Clinical Pathology 1998;51:364-369; doi:10.1136/jcp.51.5.364». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  17. ↑ «Interés clínico de la electroforesis de proteínas, Corte Arboleya Z, Zakariya-Yousef Breval F, Lequerica Fernández P, Ferreiro Artime N, Gutiérrez Cecchini B, Venta Obaya R, Boletín Informativo, vol.9, nº1, Hospital San Agustín, Aviles, Asturias, diciembre de 2008». Archivado desde el original el 24 de diciembre de 2009. Consultado el 17 de octubre de 2009. 
  18. ↑ «Test de Coombs en MelinePlus». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  19. ↑ «Anemia hemolítica autoinmunitaria en MedlinePlus». Archivado desde el original el 18 de octubre de 2009. 
  20. ↑ Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al (1999). «World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997». J. Clin. Oncol. 17 (12): 3835-49. PMID 10577857. 
  21. ↑ «Estudio de los factores pronósticos genéticos de la LLC e identificación de nuevos marcadores moleculares con relevancia clínica. José Ángel Hernández Rivas, Universidad de Salamanca, 2008».  (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
  22. ↑ [Manifestaciones cutáneas de la leucemia linfática crónica. D. Sitjas, R.M. Pujol, J.M. de Moragas, Servicio de Dermatología] Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, Barcelona
  23. ↑ «Síndrome de Richter en Instituto Nacional del Cáncer». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  24. ↑ La leucemia linfática crónica y su transformación a linfoma difuso de célula grande. Bases moleculares y tratamiento, pag. 30 y ss
  25. ↑ http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000532.htm Ver síntomas de LLC en medline]
  26. ↑ «Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica crónica en 'Instituto Nacional del Cáncer». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  27. ↑ «BD Cheson, JM Bennett, M Grever, N Kay, MJ Keating, S O'Brien and KR Rai National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment, Blood, 1996 87: 4990-4997». Archivado desde el original el 24 de enero de 2011. 
  28. ↑ a b c d e Informe de posición de la SEHH (Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia sobre Acalabrutinib, 11 de enero de 2021
  29. ↑ 2008 Michael Hallek: Guidelines for the diagnosis and treatment of cll y en revisión de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia
  30. ↑ Puede consultarse también la relación de 10 mejores publicaciones sobre LLC - 2012, en Cancer Control (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
  31. ↑ a b «Ten Best Readings Relating to Chronic Lymphocytic Leukemia, en Cancer Control, 2012».  (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
  32. ↑ Burger, Jan A.; O'Brien, Susan (2018). «Evolution of CLL treatment — from chemoimmunotherapy to targeted and individualized therapy». Nature Reviews Clinical Oncology. doi:10.1038/s41571-018-0037-8. Consultado el 22 de mayo de 2018. 
  33. ↑ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, en cancer.org
  34. ↑ Coming full circle: 70 years of chronic lymphocytic leukemia cell redistribution, from glucocorticoids to inhibitors of B-cell receptor signaling, Burger JA, Montserrat E. Blood. 2013 Feb 28;121(9):1501-9. doi: 10.1182/blood-2012-08-452607
  35. ↑ «Estado actual de la esplenectomía HSD». Archivado desde el original el 19 de abril de 2016. Consultado el 2 de abril de 2017. 
  36. ↑ «Phillip Rubin. Oncología Clínica, Elsevier Science, Saunders, 8.ª ed». 
  37. ↑ Medicamentos de terapia dirigida para leucemia linfocítica crónica, Amercian Cancer Society, consultado el 18 de abril de 2021
  38. ↑ Azvolinsky, PhD, Anna. «FDA Approves Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia». Cancer Network. Archivado desde el original el 22 de febrero de 2014. Consultado el 14 de febrero de 2014. 
  39. ↑ «Imbruvica CLL - For previously treated CLL». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  40. ↑ Calquence (acalabrutinib) EMa. Información general sobre Calquence y sobre los motivos por los que se autoriza su uso en la UE, 2020
  41. ↑ «Venetoclax, en gacetamedica.com». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  42. ↑ Medicina de precisión en leucemia linfática crónica: análisis de coste-efectividad de nuevas combinaciones dirigidas, Scielo
  43. ↑ Dos fármacos muestran eficacia contra una forma común de leucemia, Instituto Nacional del Cáncer
  44. ↑ http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/CDR0000062856.html#REF_30 Archivado el 2 de febrero de 2009 en Wayback Machine. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)
  45. ↑ a b «Foon & Hallek, Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia, Leukemia 24, 500-511 (March 2010)». Consultado el 2 de abril de 2017.  Texto « doi:10.1038/leu.2009.266» ignorado (ayuda)
  46. ↑ Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, et al. (2005). «Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia». J. Clin. Oncol. 23 (18): 4079-88. PMID 15767648. doi:10.1200/JCO.2005.12.051. 
  47. ↑ «Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, et al. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011;117(24):6450-6458. Ofatumumab, a human CD20 mAb, combined with fludarabine and cyclophosphamide». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  48. ↑ «Bendamustina (Levact®)». Grupos de Trabajo. Archivado desde el original el 27 de marzo de 2014. 
  49. ↑ «Bendamustine Combined With Rituximab in Patients With Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group Kirsten Fischer, Paula Cramer..., JCO Sep 10, 2011:3559-3566». doi:10.1200/JCO.2010.33.8061. Consultado el 2 de abril de 2017.  (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
  50. ↑ Md, Mauricio Lema Medina (8 de diciembre de 2009). «Hematología y Oncología: ASH 2009 - Practice changing results - 02 (almost): Bendamustina + Rituximab es un nuevo estándar en pacientes con linfoma no Hodgkin de bajo grado». Hematología y Oncología. Consultado el 26 de junio de 2021. 
  51. ↑ Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Steinbrecher C, Siehl S, Jäger U, Bergmann M, Stilgenbauer S, Schweighofer C, Wendtner CM, Döhner H, Brittinger G, Emmerich B, Hallek M, German CLL Study Group. (2006). «Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia». Blood 107: 885-91. PMID 16219797. doi:10.1182/blood-2005-06-2395.  Texto «pmid16219797» ignorado (ayuda)
  52. ↑ Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. (2003). «Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712)». Blood 101 (1): 6-14. PMID 12393429. doi:10.1182/blood-2002-04-1258. 
  53. ↑ a b c «Treatment CLL -emedicene-». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  54. ↑ «Una nueva combinación terapéutica aumenta la supervivencia en Leucemia Linfática Crónica, Hospital C. Barcelona». Archivado desde el original el 4 de octubre de 2016. Consultado el 2 de abril de 2017. 
  55. ↑ «Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide, and Mitoxantrone a New, Highly Active Chemoimmunotherapy Regimen for Chronic Lymphocytic Leukemia 1: J Clin Oncol. 2009 Aug 24». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  56. ↑ a b «Terapias biológicas en el tratamiento del cáncer -INC-». Archivado desde el original el 23 de noviembre de 2010. Consultado el 2 de abril de 2017. 
  57. ↑ «Ficha técnica de las características del producto». Archivado desde el original el 20 de agosto de 2007. 
  58. ↑ «Anticuerpos monoclonales, Farmacología humana, Jesús Flórez, Masson, p. 1077». 
  59. ↑ «Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia, Curr Oncol, junio de 2007». 
  60. ↑ «anticuerpo monoclonal Anti-CD20 en accesomedia.com». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  61. ↑ «FDA extends review of Arzerra™ (ofatumumab), en -gsk.com-». Archivado desde el original el 17 de octubre de 2010. 
  62. ↑ «Genmab Release». Archivado desde el original el 5 de octubre de 2009. 
  63. ↑ «Estella Matutes, Leucemia linfática crónica. Diagnóstico, pronóstico y tratamiento, Royal Marsden Hospital. Institute of Cancer Research.London». Archivado desde el original el 29 de septiembre de 2010. 
  64. ↑ «El trasplante de médula ósea y el trasplante de células madre de sangre periférica: preguntas y respuestas, en INC». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  65. ↑ «Aeal - El trasplante de médula ósea-». Archivado desde el original el 15 de diciembre de 2009. Consultado el 20 de septiembre de 2009. 
  66. ↑ «Grupo Español de Linfoma y Trasplante de Médula Ósea». Archivado desde el original el 24 de julio de 2009. 
  67. ↑ «Descubierta y probada una terapia génica contra la leucemia que podría curar todos los tipos de cáncer, en pajareo.com, 11 de agosto de 2011». Archivado desde el original el 19 de diciembre de 2013. 
  68. ↑ «Michael Kalos, Bruce L. Levine, David L. Porter, Sharyn Katz, Stephan A. Grupp, Adam Bagg, Carl H. June; 10 August 2011, Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3002842, Leukemia, [http://stm.sciencemag.org/content/3/95/95ra73.fullT Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  69. ↑ La terapia genética logra un gran avance en la lucha contra la leucemia, El País, 9/12/2013
  70. ↑ «CTL019 therapy induced response in CLL, ALL, 23/12/2013». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  71. ↑ «Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia, N Engl J Med 2013; 368:1509-1518April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1215134». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  72. ↑ «Has Carl June Found a Key to Fighting Cancer?, Phyladelphia, 25 de julio de 2013». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  73. ↑ «Secuenciado el primer genoma de un español, 14/4/2010, Público, España». Archivado desde el original el 18 de abril de 2010. 
  74. ↑ «Los primeros cinco genomas de leucemia linfática crónica, El País, 14/4/2010». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  75. ↑ «Spain - Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL with mutated and unmutated IgVH, en ICGC». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  76. ↑ «Ciencia e Innovación financia con 10 M€ a científicos españoles para una importante investigación sobre leucemia». Archivado desde el original el 13 de diciembre de 2009. 
  77. ↑ «Scientific Directors: Dr. Elías Campo and Dr. Carlos López-Otín - Genome Project CLL». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  78. ↑ «Investigadores españoles comienzan a secuenciar el genoma de la leucemia, HC». Archivado desde el original el 16 de septiembre de 2011. Consultado el 2 de abril de 2017. 
  79. ↑ [http://www.icgc.org/icgc/cgp/64/530/826 Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL with mutated and unmutated IgVH
  80. ↑ «European Leukemianet - Página principal-». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  81. ↑ «Información sobre Leukemianet en FECYT- España-». Archivado desde el original el 14 de diciembre de 2009. Consultado el 26 de enero de 2010. 
  82. ↑ «Critical role of the death receptor pathway in the antitumoral effects induced by hispanolone derivatives, PG Traves, R Lopez-Fontal, I Cuadrado, A Luque, L Bosca, B de las Heras and Hortelano, Oncogene (2012) 1-10, 2012 Macmillan Publishers Limited All rights reserved 0950-9232/12».  (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
  83. ↑ «Critical role of the death receptor pathway in the antitumoral effects induced by hispanolone derivatives, ibidem, en PubMed.org». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  84. ↑ Demostrado el potencial antitumoral de plantas comunes en España -hispanolona-, Estudio coordinado por Sonsoles Hortelano, del Instituto de Salud Carlos III, en colaboración con Beatriz de las Heras e Irene Cuadrado, del Departamento de Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid, y el doctor Lisardo Boscá, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC-UAM)]
  85. ↑ «Ver causas en Chronic Lymphocytic Leukemia en -emedicine-». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  86. ↑ «Christoph Steininger, George F. Widhopf II, Emanuela M. Ghia, Christopher S. Morello, Katrina Vanura, Rebecca Sanders, Deborah Spector, Don Guiney, Ulrich Jäger, and Thomas J. Kipps, Recombinant antibodies encoded by IGHV1-69 react with pUL32, a phosphoprotein of cytomegalovirus and B-cell superantigen. Published online before print January 10, 2012, doi: 10.1182/blood-2011-08-374058 Blood March 8, 2012 vol. 119 no. 10 2293-2301». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  87. ↑ «Descubierto el origen de la leucemia linfática crónica, Medical Press, 11/4/2012». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  88. ↑ «Estudio canadiense vincula pesticidas y leucemia infantil, junio de 2009». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  89. ↑ http://www.siicsalud.com/dato/dat053/07629000.htm Archivado el 7 de octubre de 2008 en Wayback Machine. Jan Georg Hengstler, Univ. Leipzig, Nueva categorización de los carcinógenos genotóxicos, en Siic Salud]
  90. ↑ «Aparición de leucemia en relación a la exposición al benceno, en Medician.edu, Universidad Complutense de Madrid». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  91. ↑ «Benceno, ¿Qué posibilidades hay de que el benceno produzca cáncer?». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  92. ↑ Samsung indemniza a empleados afectados, La Estrella de Panamá, 18 de mayo de 2014
  93. ↑ Hamblin, Terry J. (2008) Have we been wrong about ionizing radiation and chronic lymphocytic leukemia? Leukemia Research, 32, (4), 523-525. (doi:10.1016/j.leukres.2007.08.015)
  94. ↑ «Informe del Comité Científico de los riesgos sanitarios emergentes y recientemente identificados de la Comunidad Europea». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  95. ↑ «Véase punto 10.3 de las conclusiones del Comité Científico de los riesgos sanitarios emergentes y recientemente identificados de la Comunidad Europea». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  96. ↑ «Un estudio financiado por la UE concluye que la exposición a las radiaciones de los teléfonos móviles provoca modificaciones celulares y en el ADN, pero que no son nocivas en Consumer Eroski». Consultado el 2 de abril de 2017. 
  97. ↑ «Científicos de 12 países denuncian que la U.E. deja de financiar un estudio sobre radiaciones de los móviles en Safe Call». Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2009. 
  98. ↑ «El experto Alejandro Úbeda asegura no hay evidencias uso móvil perjudique niños». Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016. Consultado el 2 de abril de 2017. 
  99. ↑ «Alejandro Úbeda, Hospital Ramón y Cajal, Proyecto Reflex en documental Zona de sombras, minuto 3:30». Consultado el 2 de abril de 2017. 

Enlaces externos[editar]

En español
En inglés
Obtenido de «https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Leucemia_linfática_crónica&oldid=159387171»