Leptina

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Leptina
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Identificadores
Símbolos LEP (HGNC: 6553) OB; OBS; FLJ94114
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Locus Cr. 7 q31
Patrón de expresión de ARNm
PBB GE LEP 207092 at tn.png
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Humano Ratón
Entrez
3952 16846
Ensembl
Véase HS Véase MM
UniProt
P41159 P41160
RefSeq
(ARNm)
NM_000230 NM_008493
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000221 NP_032519
Ubicación (UCSC)
Cr. 7:
127.88 – 127.9 Mb
PubMed (Búsqueda)
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Receptor de leptina (OB-R)
Estructuras disponibles
PDB

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Identificadores
Símbolos LEPR (HGNC: 6554) CD295; LEP-R; LEPRD; OB-R; OBR
Identificadores
externos
Locus Cr. 1 p31
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
3953 16847
Ensembl
Véase HS Véase MM
UniProt
P48357 P48356
RefSeq
(ARNm)
NM_001003679 NM_001122899
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_001003679 NP_001116371
Ubicación (UCSC)
Cr. 1:
65.89 – 66.11 Mb
Cr. 4:
101.72 – 101.82 Mb
PubMed (Búsqueda)
[3]


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La leptina (del griego leptos delgado), también conocida como proteína OB, es una hormona producida en su mayoría por los adipocitos (células grasas) aunque también se expresa en el hipotálamo, el ovario y la placenta.

Descubrimiento y modo de acción[editar]

Fue descubierta en 1994 en el ratón. Posteriormente, el gen Ob humano se localizó en el cromosoma 7. Se cree que la leptina actúa como un lipostato: cuando la cantidad de grasa almacenada en los adipocitos aumenta, se libera leptina en el flujo sanguíneo, lo que constituye una señal (retroalimentación negativa) que informa al hipotálamo que el cuerpo tiene bastantes reservas y que debe inhibir el apetito. Cuando aumenta la masa de tejido adiposo más allá del punto de equilibrio, aumenta la síntesis y secreción de leptina por lo que se estimulan varios efectos compensadores en el hipotálamo: la disminución del apetito por estimulación de péptidos anorexigénicos (que producen perdida de apetito) y supresión de la producción de los péptidos orexigénicos (del griego orexis que significa apetito); aumento el gasto energético aumentando la tasa de metabolismo basal y la temperatura corporal además de la modificación del punto de equilibrio hormonal para reducir la lipogénesis (producción de grasas) y aumentar la lipólisis (uso de grasa acumulada para producir energía) en el tejido adiposo. La regulación de la secreción de leptina es a largo plazo, principalmente por variación del nivel de masa corporal y efectos estimulantes de la insulina. Sin embargo, muchos obesos tienen altas concentraciones de leptina en suero o resistencia a la leptina, lo que indica que otras moléculas como la ghrelina, la serotonina, la colecistoquinina y el neuropéptido Y tienen también un efecto sobre la sensación de saciedad y contribuyen a la regulación del peso corporal.

Tras su descubrimiento, la mayoría de las investigaciones en torno a la leptina se centraron en su papel como factor regulador del peso corporal. Sin embargo, estudios posteriores describieron una amplia distribución de receptores para esta hormona en diversos tejidos periféricos, abriéndose, así, un vasto campo de investigación sobre las funciones biológicas de esta hormona. La leptina participa en procesos fisiológicos tan diversos como la reproducción, inmunidad o angiogénesis.

Estructura[editar]

La leptina es una proteína de 167 aminoácidos, que incluyen un péptido señal de 21 aminoácidos. Su estructura tridimensional presenta cuatro hélices alfa y un puente disulfuro entre las cisteínas en posición 96 y 146, siendo este último necesario para la actividad biológica de la hormona.

Síntesis y secreción[editar]

La síntesis de leptina ocurre principalmente, aunque no de forma excluyente, a nivel del tejido adiposo blanco. Este hecho permitió proponer que la secreción de leptina actúa como señal al cerebro, informando sobre el tamaño del tejido adiposo y actuando como factor saciante. El tejido adiposo marrón o grasa parda también sintetiza leptina, aunque en menor medida. El papel de la leptina secretada en el tejido adiposo marrón no está claro, aunque podría ser únicamente un aporte extra de leptina al torrente circulatorio como reflejo del total del tejido adiposo. La regulación de la expresión de leptina depende en gran manera de los depósitos grasos del organismo. Así, los adipocitos de mayor tamaño producen más leptina, mientras que los adipocitos de la grasa visceral secretan menos leptina que los adipocitos de la grasa subcutánea. La cantidad de triglicéridos almacenados en el adipocito es también proporcional a la cantidad de leptina producida por cada adipocito. Por esta razón, los niveles circulantes de leptina son proporcionales a la cantidad de grasa corporal.

La secreción de leptina varía de acuerdo al ritmo circadiano, siendo secretada en forma pulsátil, y modulada por la insulina y otras hormonas. Su frecuencia es de aproximadamente un pulso cada 45 minutos. Su concentración aumenta paulatinamente durante el día y alcanza un pico durante la medianoche, para decrecer hasta el inicio de un nuevo ciclo. Este patrón depende también de la alimentación. De esta forma, las concentraciones circulantes de leptina aumentan en las primeras horas después de la ingesta y continúan su ascenso en caso de sobrealimentación. En situaciones de ayuno, hay un descenso en la producción de leptina. Por otro lado, parece que los cambios en el patrón de secreción asociados a la alimentación están más relacionados con la concentración plasmática de insulina que con el peso corporal. Esto se debe a que la insulina estimula la expresión de la leptina en adipocitos aislados y, por lo tanto, eleva su nivel circulante.

Una vez secretada al torrente circulatorio, la leptina circula parcialmente unida a proteínas plasmáticas, siendo la proporción de leptina unida a proteínas inferior en individuos obesos. El receptor OB-Re circula unido a la leptina y funciona como un regulador de la concentración de hormona libre. Los niveles séricos de leptina en personas con peso normal oscilan en el rango de 3-18 ng/ml, existiendo niveles más elevados en la mujer que el hombre; aunque en individuos con un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 se pueden encontrar valores de 30 ng/ml o incluso superiores. Tiene una vida media similar en individuos obesos y no obesos, de cerca de 25 minutos en el caso de la endógena y de 90 minutos aproximadamente en el caso de la leptina exógena.

La eliminación de la leptina se lleva a cabo principalmente por vía renal. La leptina es metabolizada en especial por las células epiteliales renales. Estas captan la molécula mediante de un mecanismo en el que participan receptores “cortos”; por esta razón razón la concentración de leptina aumenta en pacientes con insuficiencia renal.

Factores reguladores[editar]

Neuropéptido Y (NPY)[editar]

La función fundamental de la leptina parece ser la regulación del apetito, para lo cual actúan sobre núcleos hipotalámicos. La leptina es secretada por los adipocitos de tal forma que la leptinemia es reflejo de las reservas grasas del cuerpo estableciendo entonces un circuito de retroalimentación negativa donde la leptina circulante inhibe en el núcleo arcuato del hipotálamo la producción de NPY. Las moléculas de leptina atraviesan la membrana hematoencefálica mediante transcitosis. También puede ser captada desde el líquido cefalorraquídeo.

En el núcleo arcuato hipotalámico se produce NPY. NPY aumenta la ingesta y disminuye la termogénesis. El principal mecanismo por el que la leptina regula el apetito es, por lo tanto, inhibiendo la síntesis y secreción de NPY.

Existen varios estudios que han demostrado que el aumento de NPY lleva a un aumento de la sensación de hambre y con ello a la hiperfagia que al largo plazo conduciría a la obesidad. Existen evidencias de que la leptina actúa a nivel del núcleo arcuato impidiendo la formación de Neuropeptido Y.

Las neuronas neuropeptidérgicas del núcleo arcuato señalizan al núcleo paraventricular y al área hipotalámica lateral donde se encuentran los centros reguladores del apetito y allí provocan la producción de péptidos estimulantes del apetito y la vigilia como la orexina o el propio NPY que a su vez señalizan sobre los centros del tronco encefálico, (entre ellos el complejo vagal que es otro importante centro de producción de sustancias orexigénicas) y sobre los núcleos colinérgicos del prosencéfalo basal y la corteza, produciendo la sensación de hambre. Al eliminar la leptina el estímulo inicial de todo este circuito regula negativamente los niveles basales de apetito en función de las reservas energéticas.

Además, en ausencia de estimulación de las neuronas neuropeptidérgicas, en el núcleo arcuato están funcionando las neuronas POMC/CART que tienen función inhibitoria del apetito, entre otras.

Hormonas tiroideas[editar]

Existe una relación lógica entre leptina y hormonas tiroideas: la leptina aumenta la actividad simpática sistémica y en el tejido adiposo y el músculo produciendo un aumento de la termogénesis. Las hormonas tiroideas constituyen un factor principal en la regulación del metabolismo basal, de la termogénesis y de la actividad simpática.

Tanto las hormonas tiroideas como la leptina aumentan la actividad de las proteínas disociadoras de las mitocondrias (UCPs) y con ello favorecen la termogénesis. Es probable que las hormonas tiroideas puedan tener un papel en la regulación y producción de leptina por los adipocitos, posiblemente inhibiendo sus niveles.

La leptina puede inhibir directamente la producción de glucocorticoides en las suprarrenales y, dado que los corticoides producen un efecto directo sobre las células del núcleo paraventricular reduciendo los niveles de TRH, el aumento de los niveles de leptina puede aumentar, de forma indirecta, la actividad tiroidea. Por otro lado, la leptina produce una inhibición de la producción de NPY en el núcleo arcuato lo cual aumentaría también la producción de TRH. Parece que en los estados de ayuno, lo que interesa es el ahorro de energía y por ello, el aumento de cortisol y la disminución de la leptina producirían una disminución de los niveles de TRH, tanto por acción directa del cortisol a nivel central como por el aumento del NPY hipotalámico. Por el contrario, en un estado de abundancia calórica, al aumentar los niveles de leptina y disminuir los de cortisol, se produciría un aumento de la termogénesis y del metabolismo basal, tanto por acción de la leptina y hormonas tiroideas sobre las UCPs como por la disminución del NPY hipotalámico.

Mutaciones en el gen ob[editar]

Las mutaciones en el gen Ob murino ocasionan que los ratones portadores de la mutación (ratones ob/ob) carezcan de leptina sérica y presenten un fenotipo de obesidad severa asociada a otros problemas como menor temperatura corporal, menor actividad locomotora, menor actividad del sistema inmune e infertilidad. La administración de leptina exógena corrige estas alteraciones. Este hecho hizo plantear la hipótesis de que la obesidad podría deberse a una mutación en el gen Ob humano y, por tanto, la administración de leptina exógena podría ser la panacea en el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, esta idea se desvaneció al comprobar que la frecuencia de esta mutación en la población obesa es extraordinariamente baja y que la gran mayoría de los pacientes obesos presentan altos niveles de leptina sérica. Los escasos casos clínicos de humanos con deficiencia congénita de leptina se caracterizan por un fenotipo similar al hallado en los ratones ob/ob, caracterizado por obesidad severa, hiperfagia e hiperinsulinemia.

Rol en la obesidad y la perdida de peso[editar]

Obesidad[editar]

Aunque la leptina reduce el apetito como una señal de circulación, Individuos Obesos generalmente exhiben circulación de leptina en más alta concentraciones que los individuos de peso normal y esto se debe a que los individuos obesos poseen un mayor porcentaje de grasa corporal. Estas personas muestran resistencia a la leptina muy similar a la resistencia a la insulina que presentan los pacientes con Diabetes mellitus tipo 2, aunque posean elevados niveles de leptina en su organismo fallan al momento de controlar y modular su peso. Un gran número de explicaciones se han propuesto. Un importante actor para la resistencia a la leptina se encuentra en los cambios de las señales receptoras de la leptina, particularmente en el núcleo arqueado, sin embargo, deficiencias o cambios importantes en los receptores de la leptina no se cree que son la causa definitiva. Otras explicaciones hablan de la forma como la leptina atraviesa la barrera hematoencefálica o alteraciones en el desarrollo del individuo .

Estudios de los niveles de leptina en el Líquido cefalorraquídeo (LCR) provee evidencia de la reducción de leptina al atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y alcanzar objetivos relevantes para la obesidad, como el hipotálamo, en personas obesas . En los seres humanos ha sido observado que el ratio de leptina en el LCR en comparación con la sangre es menor en personas obesas que en personas de peso normal . La razón para esto pueden ser los altos niveles de triglicérido que afectan el transporte de leptina a través del BHE o debido a que el transportador de leptina se encuentra saturado . Aunque el déficit en la transferencia de la leptina desde el plasma a la LCR se ve en las personas obesas, todavía se encontró que tienen un 30 porciento más de la leptina en su LCR que la que se puede observar en individuos delgados . Estos niveles superiores de leptina en su LCR fallan al momento de prevenir su obesidad. Puesto que la cantidad y calidad de receptores de leptina en el hipotálamo parece ser normal en la mayoría de seres humanos obesos (a juzgar por los estudios provenientes de leptina en el ARN mensajero). Es probable que la resistencia a la leptina en estos individuos sea debido a un déficit de los receptores posteriores de leptina , similar al defecto de receptores posteriores de insulina visto en los individuos con Diabetes mellitus tipo 2. Cuando la leptina se une con los receptores de leptina se activa una serie de rutas. La resistencia a la leptina puede ser causado por defectos en uno a más partes de este proceso particularmente en la proteína JAK/STAT . Ratones con mutación en los genes receptores de la leptina que impiden la activación de la proteína STAT3 son obesos y exhiben Hiperfagia. La proteína PI3K número de vías puede también estar involucrado en la resistencia a la leptina, como ha sido demostrado en ratones que se le ha hecho un bloqueo artificial de la señales de PI3K.

La proteína PI3K también es activado por el receptor de la insulina y por lo tanto es un área importante donde la leptina y la insulina actúan juntos como parte de la homeostasis energética. La vía de la insulina PI3K puede causar neuronas Proopiomelanocortina (POMC) para convertirse en insensible a la leptina a través de la Hiperpolarización.

El consumo de una dieta alta en fructosa desde el nacimiento se ha asociado con una reducción en los niveles de leptina y la reducción de expresión del ARN mensajero del receptor de leptina en ratas. El consumo prolongado de fructuosa en ratas se ha demostrado que aumenta los niveles de triglicéridos y desencadena la resistencia a la insulina y leptina sin embargo, otro estudio encontró que la resistencia a la leptina solo se desarrolla con la presencia de altos niveles de fructuosa y altos niveles de grasa en la dieta. Un tercer estudio encontró que los niveles altos de fructuosa revierte la resistencia a la leptina en ratas que recibieron una dieta alta en grasas. Los resultados contradictorios significan que es incierto si la resistencia a la leptina es causada por altos niveles de carbohidratos o grasas, o si un aumento de ambos, es necesario.

La leptina se sabe que interactúan con la amilina , una hormona implicada en el vaciado gástrico y crea la sensación de saciedad. Cuando tanto la leptina y amilina se les dio a ratas obesas, con resistencia a la leptina, se observó una pérdida de peso sostenida. Debido a su aparente capacidad para revertir la resistencia a la leptina, la amilina se ha sugerido como una posible terapia para la obesidad.

Se ha sugerido que el principal papel de la leptina es actuar como una señal de hambre cuando los niveles son bajos, para ayudar a mantener las reservas de grasa para sobrevivir en tiempos de hambre, en lugar de una señal de saciedad para evitar comer en exceso. Los niveles de leptina señalan cuando un animal tiene suficiente energía almacenada para gastarlo en actividades además de adquirir alimentos. Esto significaría que la resistencia a la leptina en las personas obesas es una parte normal de la fisiología de los mamíferos y posiblemente, podría conferir una ventaja de supervivencia.

Resistencia a la leptina en combinación con resistencia a la insulina y aumento de peso se ve en ratas después de que se les da acceso ilimitado a alimentos densos en energía . Este efecto se revirtió cuando los animales se vuelven a colocar en una dieta de baja energía. Esto también puede tener una ventaja evolutiva: permitiendo que la energía se almacene de manera eficiente cuando la comida es abundante esto sería ventajoso en poblaciones donde la frecuencia en alimentos es escasa.

Respuesta para bajar de peso[editar]

Las personas con dietas para bajar de peso, particularmente aquellos con un exceso de células grasas, experimentan una caída en los niveles de leptina circulante. Esta caída provoca disminuciones reversibles en la actividad de la tiroides, el tono simpático, y el gasto de energía en el músculo esquelético, y el aumento de la eficiencia muscular y el tono parasimpático. El resultado es que una persona que ha perdido peso por debajo de su grasa corporal natural tiene una tasa metabólica basal inferior a un individuo en el mismo peso pero de forma natural ; estos cambios son mediados por la leptina , como respuestas homeostáticas destinadas a reducir el gasto de energía y promover la recuperación de peso como un resultado de que las células de grasa se encogen por debajo del tamaño normal. Muchos de estos cambios se invierten por la administración periférica de la leptina recombinan te para restaurar los niveles previos a la dieta. Una disminución en los niveles de leptina circulante también cambia la actividad cerebral en las áreas involucradas en el control reglamentario, emocional y cognitivo del apetito que se revierte por la administración de la leptina.

Uso terapéutico[editar]

La leptina fue aprobada en Estados Unidos en 2014 para su uso en la deficiencia congénita de leptina y la lipodistrofia generalizada.

Metreleptin


Un análogo de la leptina es metreleptin. Fue aprobado por primera vez en Japón en 2013 y en Estados Unidos en febrero de 2014. En los Estados Unidos , se indica como tratamiento para las complicaciones de la deficiencia de leptina y para la diabetes y la hipertrigliceridemia asociada con la lipodistrofia generalizada congénita o adquirida.

Referencias[editar]

  • Druker, René (2005). «Regulación del apetito y control hormonal del peso corporal». Fisiología Médica. México DF : El Manual Moderno. ISBN 970-729-069-2. 
  • Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (1994). «Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue». Nature. 372 (6505): 425-432. PMID 7984236. 

Enlaces externos[editar]