Imatinib

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Imatinib
Imatinib.svg
Nombre (IUPAC) sistemático
4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide
Identificadores
Número CAS 152459-95-5
Código ATC L01XE01
PubChem 5291
Datos químicos
Fórmula C29H31N7O 
Peso mol. 493.603 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad 98%
Unión proteica 95%
Metabolismo Hepático
Vida media 18 horas
Excreción Fecal (68%) y renal (13%)
Datos clínicos
Cat. embarazo D
Estado legal Solo Rx
Vías de adm. Oral / Endovenosa
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El imatinib es un medicamento usado para tratar ciertos tipos de cáncer. Es actualmente comercializado por Novartis bajo el nombre de Gleevec (EE. UU.) o Glivec (Europa/Australia) como su sal mesilato, mesilato de imatinib (DCI, nombre formal: STI-571). Es usado en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC), tumores del estroma gastrointestinal (GISTs) y otros tipos de cáncer.

Es el primer miembro de una nueva clase de medicamentos, que actúan por medio de la inhibición específica de la enzima tirosina kinasa, denominados inhibidores de la tirosina quinasa, que se presenta como característica particular de un tipo de célula cancerosa. En la LMC existe una mutación a nivel del cromosoma 9 en el gen bcr/abl (una traslocación. Este gen codifica una clase de tirosina quinasa que se encuentra activada en forma permanente siendo causa de múltiples síntomas, entre ellos mieloproliferación. El Imatinib se une a los sitios activos de la tirosina kinasa y previene de esta forma su actividad enzimática y corrige los síntomas de la enfermedad.

Historia[editar]

El imatinib fue desarrollado a finales de la década de los noventa por el químico Nicholas B. Lydon, el oncólogo Brian J. Druker de la Oregon Health and Science University y Charles L. Sawyers del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,[1] los cuales iniciaron los ensayos clínicos confirmando su eficacia contra la leucemia mieloide crónica.

Su desarrollo es un ejemplo de diseño racional de medicamentos. Poco después de la identificación del bcr-abl como blanco de tratamiento farmacológico, se inició la búsqueda de un inhibidor. Los químicos usaron un método de screening de alto volumen de datos (en inglés "High-throughput screening") de archivos de compuestos químicos, hasta identificar la molécula 2-fenilaminopirimidina. Este fue el compuesto inicial que fue probado y modificado con la introducción de los grupos metil y benzamida para proporcionarle un incremento a su capacidad de adherencia al imatinib.[2]

El Glivec recibió aprobación de la Food and Drug Administration estadounidense en mayo de 2001. En el mismo mes se publicitó en la revista Time como la «bala mágica» para curar el cáncer.

Usos[editar]

El imatinib es usado en la leucemia mieloide crónica (LMC), tumores del estroma gastrointestinal (GISTs), sindromes mieloproliferativos, leucemia linfoblástica aguda Ph+, sindrome hipereosinofílico o leucemia eosinofílica crónica y otras patologías malignas. Un estudio demostró que el mesilato de imatinib era efectivo en pacientes con mastocitosis sistémica, excepto aquellas que tenían la mutación D816V en c-Kit, pero los enfermos con la referida mutación constituyen cerca del 90% de los casos de mastocitosis. .[3] Estudios clínicos iniciales también mostraron su potencial para el tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberans.

En el laboratorio, el imatinib está siendo usado como un agente experimental para supresión del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) por medio de la inhibición de su receptor (PDGF-Rβ). Uno de sus efectos es la demora en la aparición de aterosclerosis en ratones con diabetes.[4]

Estudios animales recientes en ratones en la Universidad de Emory en Atlanta han sugerido que el Imatinib y los medicamentos relacionados podrían ser usados en el tratamiento de la viruela, en caso que una epidemia ocurriera,[5] mientras que otros estudios intentan descubrir si el imatinib puede tener un efecto beneficioso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.[6]

Tolerancia y efectos adversos[editar]

bcr-abl quinasa, la cual causa LMC, inhibida por imatinib (molécula pequeña).

En Estados Unidos, la FDA aprobó el imatinib como tratamiento de primera línea para LMC Ph+.[7] El imatinib ha superado la fase III en estudios para la LMC, y ha demostrado ser más efectivo que el tratamiento estándar anterior con α-interferon y citarabina. Sin embargo los efectos adversos a largo plazo (dado que la medicación debe tomarse en forma crónica), aun permanecen en estudio. Los investigadores sugieren que es habitualmente bien tolerado; se dispone de escasa información sobre niños, niñas, mujeres embarazadas y efectos sobre la gestación y el feto. En general, efectos adversos tales como edema, naúsea, y dolor músculo-esquelético son comunes pero leves.

La insuficiencia cardíaca congestiva severa es un efecto adverso poco común pero reconocido del imatinib; los ratones tratados con dosis elevada muestran daño por toxicidad en el miocardio.[8]

Farmacología[editar]

Farmacocinetica[editar]

El Imatinib es rápidamente absorbido al ser administrado por vía oral, y posee una muy elevada biodisponibilidad: el 98% de una dosis oral alcanza el torrente sanguíneo. El Metabolismo del imatinib ocurre en el hígado y es mediado por algunas isozimas del sistema citocromo P450, incluyendo CYP3A4 y, en menor cantidad, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, y CYP2C19. El principal metabolito derivado, N-demetil piperazina, es también activo. La principal vía de eliminación es biliar y fecal; solo una pequeña fracción de la droga es excretada en la orina. La mayor parte del imatinib es eliminado como metabolitos, solo el 25% es eliminado sin cambios. La vida media del imatinib y su principal metabolito es de 18 y 40 horas, respectivamente...

Mecanismo de acción[editar]

Mechanism of action of imatinib

El Imatinib es un derivado de 2-Fenilaminopirimidina que funciona como un inhibidor específico de una cantidad de enzimas tirosina kinasa. Esta ocupa el sitio activo TK, iniciando una disminución en su actividad.

Existe un gran número de enzimas TK en el cuerpo, incluyendo los receptores de insulina. El Imatinib es específico para el dominio TK en el cromosoma filadelfia abl (del inglés the Abelson proto-oncogene), c-kit y el receptor (FCDP-R) (factor de crecimiento derivado de plaquetas).

En la leucemia mieloide crónica, el cromosoma Filadelfia produce una fusión proteica de abl con bcr (breakpoint cluster region), llamada bcr-abl. Con ello se altera la síntesis proteica y se produce una tirosina kinasa activa continuamente. El imatinib es usado para disminuir la actividad de la tirosina kinasa producida por la traslocación bcr-abl.

Cada uno de los sitios activos de la tirosina kinasa tienen un sitio de unión para el ATP. La actividad enzimática catalizada por una tirosina kinasa es la transferencia del terminal fosfato desde el ATP a los residuos de tirosina en sus substratos, un proceso conocido como fosforilación proteica de la tirosina. El imatinib actúa mediante la unión al mismo sitio que el ATP de la tirosina kinasa alterada e inhibiendo la actividad enzimática de la proteína en forma competitiva.[9]

El imatinib es completamente selectivo para bcr-abl –esto hace que también inhiba otros blancos mencionado previamente (c-kit and PDGF-R), pero no otras tirosina kinasas conocidas. El imatinib también inhibe la proteína abl de células no cancerígenas pero estas células normalmente tienen tirosina kinasas redundantes adicionales las cuales permiten continuar la función aun si la tirosina kinasa abl es inhibida. Algunas células tumorales, sin embargo tienen una dependencia de bcr-abl.[7] La inhibición de la tirosina kinasa bcr-abl también estimula su entrada dentro de núcleo, donde es incapaz de llevar a cabo cualquiera de sus funciones normales como anti-apoptotico.[10]

Aspectos económicos y patentes[editar]

Una caja de 400 mg de tabletas de Glivec, como es vendido en Alemania.

El Glivec ha sido utilizado como caso de estudio sobre el alto precio de los medicamentos anticancerígenos.[11] El precio de una tableta varía según cada país. En 2013 en Estados Unidos el tratamiento cuesta 90.000 dólares al año mientras que en España cuesta 30.000 euros al año (unos 45.000$, aproximadamente la mitad que en EE.UU).[11]

En 2007, Novartis utilizó el ejemplo del imatinib para tratar de invalidar parte de la legislación sobre patentes de la India, país en el que se encuentran muchos fabricantes de medicamentos genéricos. Médicos sin fronteras y otras ONG alegan que un cambio en la legislación podría hacer imposible para las compañías indias producir medicamentos antirretrovirales genéricos baratos, haciendo imposible para los países del tercer mundo adquirir estos medicamentos esenciales.[12] El 6 de agosto de 2007 el alto tribunal de Madrás (India) desestimó la demanda judicial emprendida por Novartis, confirmando la constitucionalidad de la Sección 3(d) de la Ley de Patentes India y difirió el caso al foro de la Organización Mundial del Comercio (OMC) para resolver la cuestión.

El 1 de Abril de 2013 el Tribunal Supremo de la India dictó sentencia sobre la solicitud que mantiene Novartis desde 2006 por la patente de Glivec o Gleevec, rechazando dicha patente. De esta manera, los fabricantes de medicamentos genéricos de ese país pueden fabricar legalmente el principio activo.[13] Se espera que ello reduzca el precio del medicamento a una décima parte.[11]

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. A Conversation With Brian J. Druker, M.D., Researcher Behind the Drug Gleevec, By CLAUDIA DREIFUS, New York Times, November 2, 2009
  2. Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest 2000;105:3-7. PMID 10619854
  3. Droogendijk HJ, Kluin-Nelemans HJ, van Doormaal JJ, Oranje AP, van de Loosdrecht AA, van Daele PL. Imatinib mesylate in the treatment of systemic mastocytosis: a phase II trial. Cancer. 2006 Jul 15;107(2):345-51. PMID 16779792
  4. Lassila M, Allen TJ, Cao Z, Thallas V, Jandeleit-Dahm KA, Candido R, Cooper ME. Imatinib attenuates diabetes-associated atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:935-42. PMID 14988091
  5. Reeves P, Bommarius B, Lebeis S, McNulty S, Christensen J, Swimm A, Chahroudi A, Chavan R, Feinberg M, Veach D, Bornmann W, Sherman M, Kalman D (2005). Disabling poxvirus pathogenesis by inhibition of Abl-family tyrosine kinases. Nat Med 11 (7): 731-9. PMID 15980865
  6. Rondón, Carlos (19 de diciembre de 2011). «Efectos del Imatinib en la fibrosis pulmonar» (en español). Consultado el 20 de diciembre de 2011.
  7. a b Deininger M, Druker BJ. Specific Targeted Therapy of Chronic Myelogenous Leukemia with Imatinib. Pharmacol Rev 2003;55:401-423. PMID 12869662.
  8. Risto Kerkelä, Luanda Grazette, Rinat Yacobi, et al.. «Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate». Nature Med 12:  pp. 908–16. 
  9. Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.
  10. Vigneri P, Wang JY. Induction of apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells through nuclear entrapment of BCR-ABL tyrosine kinase. Nat Med 2001:7:228-234. PMID 11175855
  11. a b c Prats, Jaime (26 de abril de 2013). «120 expertos mundiales alertan del precio de las terapias contra el cáncer». El País. Consultado el 6 de mayo de 2013. 
  12. Médecins Sans Frontières. "As Novartis Challenges India's Patent Law, MSF Warns Access to Medicines Is Under Threat", 26 de septiembre de 2006. Consultado el 10 de febrero de 2006.
  13. India deniega la patente del Glivec a Novartis publicado por Europa Press el 1 de Abril de 2013. Comprobado el 1 de Abril de 2013.

Enlaces externos[editar]