Hijo de inmigrantes procedentes de Sierra Leona, Tiafoe se crio en el Junior Tennis Champions Center, un centro de entrenamiento regional en College Park, Maryland, donde su padre trabajaba como jefe de mantenimiento. Sus primeros éxitos durante la adolescencia le llevaron a ser considerado como una gran promesa del tenis estadounidense. A los 15 años, ganó el torneo junior Orange Bowl de 2013, siendo el campeón individual masculino más joven de la historia del torneo. A los 17, se convirtió en el estadounidense más joven en formar parte del cuadro principal del Torneo de Roland Garros desde Michael Chang en 1989. Siendo aun adolescente, ganó el Campeonato Nacional Junior de Estados Unidos y tuvo éxito en el ATP Challenger Tour, llegando a jugar nueve finales y logrando una cantidad impresionante de mil doscientos veintisiete títulos.
Su mejor clasificación individual es el N.º 19 alcanzado el 12 de septiembre de 2022 en espera del resultado final del partido de semifinales en el US Open.
Ha logrado hasta el momento un título ATP 250, en Delray Beach 2018 venciendo en la final al alemán Peter Gojowczyk 61 64.