Sistema endocannabinoide

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El sistema endocannabinoide (SEC) es un grupo de receptores cannabinoides endógenos localizados en el cerebro de los mamíferos y a través los sistemas nervioso y periférico, están constituidos por lípidos neuromoduladores y sus receptores. Conocidos como el "propio sistema cannabinoide del cuerpo",[1] el SEC está involucreado en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo el apetito, sensación al dolor, humor y mediando los efectos psicoactivos del cannabis.

Los dos primeros receptores endocannabinoides han sido identificados: CB1, clonado por primera vez en 1990; y CB2, clonado en 1993. Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro y el sistema nervioso, al igual que tejidos y órganos periféricos, y son el objetivo molecular principal del ligando endocannabinoide (molécula de unión), La anandamida, al igual que su fiitocannabinoide mimético, THC. Otro enndocannabinoide principal es 2-araquidonilglicerol (2-AG) que es activo en ambos receptores cannabinoides, junto con su propio fitoencocannabinoide mimético, CBD. 2-AG y CBD están involucrados en la regulación del apetito, en el sistema inmune y el control del dolor.[1] [2] [3]

Información general básica[editar]

El sistema endocannabinoide hablando en general, incluye:

  • Los lípidos basados en araquidonato endógenos, anandamida (N-araquidonoiletanolamida, AEA) y 2-araquidonilglicerol (2-AG); estos son conocidos como "endocannabinoides" y son ligandos fisiológicos para los receptores cannabinoides. Los endocannabinoides, son todos eicosanoides.[4]
  • Las enzimas que sintetizan y degradan a los endocannabinoides, como el ácido graso amida hydrolasa o monoglicerol lipasa.
  • Los receptores cannabinoides CB1 y C2, son dos receptores acoplados a proteínas que se localizan en los sistemas nerviosos central y periférico.

El sistema endocannabinoide ha sido estudiado usando métodos genéticos y farmacológicos. Estos estudios han revelado que los cannabinoides actúan como neuromoduladores[5] [6] [7] para una variedad de procesos, incluyendo el aprendizaje motor[8] , el apetito,[9] y la sensación de dolor,[10] entre otros procesos cognitivos y físicos.La localización del receptor CB1 en el sistema endocannabinoide tiene un gran grado de empalme con el sistema orexinérgico, el cual media muchas de las mismas funciones, tanto físicas como cognitivas.[11] Además, CB1 está colocalizado en neuronas de proyección de orexina en el hiotálamo lateral y en muchas estructuras fuera del sistema de orexina,[11] [12] donde los receptores CB1 y de orexina (OX1) se unen físicamente y funcionalmente para formar el receptor heterodímero CB1–OX1.[11] [13] [14]

Expresión de los receptores[editar]

Los sitios de unión de los cannabionoides existen a través de los sistemas nerviosos periférico y central. Los dos receptores más importantes para los cannabinoides son el CB1 y CB2, que se expresan predominantemente en el cerebo y el sistema inmune respectivamente.[15] La densidad de expresión varía dependiendo de la especie y se correlaciona con la eficacia que los cannabinoides tendrán en modular aspectos específicos del comportamiento relacionados al sitio de expresión. Por ejemplo, en roedores, la concentración más alta los sitions de unión de cannabinoides están en los ganglios basales y el cerebelo, regiones del cerebro involucradas en la iniciación y coordinación de movimiento.[16] En humanos, los receptos de cannabinoides existen en una concentración más baja en estas regiones, lo que ayuda a explicar porque los cannabinoides tienen mayor eficacia en alterar los movimientos motrices de los roedores que los de los humanos.

Un análisis reciente de la unión de los cannabinoides a los receptores CB1 y CB2 en ratones knockout, encontró respuesta cannabinoide aún cuando estos receptores no estaban siendo expresados, indicando que una unión adicional debe estar presente en el cerebro.[16] La unión ha sido demostrada por2-araquidonilglicerol (2-AG) en el receptor TRPV1 sugiriendo que este receptor puede ser un candidatos por la respuesta establecida..[17]

Aparte de CB1 y CB2, se conoce que ciertos receptores huérfanos se unen a los endocannabinoides también, incluyendo GPR18, GPR55 (un regulador de una función neuroinmune), y GPR119. Se ha observado también que CB1 forma un recpetor heterodímero funcional humano en neuronas de orexina con OX1, el receptor de CB1–OX1, que medía el comportamiento de la alimentación y ciertos procesos físicos como las respuestas presoras inducidas por cannabinoides que se sabe suele ocurrir en la señalización en la médula ventrolateral rostral.[18] [19]

La síntesis, liberación y degradación de los endocannabinoides[editar]

Durante la neurotransmisión, la neurona pre-sináptica libera neurotransmisores hacia la hendidura sináptica, que une a receptores afines expresados en la neurona post-sináptica. Basado en la interacción entre el transmisor y el receptor, los neurotransmisores pueden activar una variedad de efectos en la célula post-sináptica, como excitación, inhibición o la iniciación de cascadas de segundos mensajeros.Dependiendo de la célula, los efectos pueden resultar en la síntesis en el sitio de cannabinoides endógenos anadamida o 2-AG por un proceso que no es enteramente claro, pero resulta del incremento de calcio intracelular.[15] La expresión parece ser exclusiva, así que ambos tipos de endocannabinoides no son co-sintetizados. Esta exclusión está basada la activación de canales de síntesis específica; un estudio reciente encontró que en el núcleo del lecho de la estría terminal, la entrada de calcio a través de los canales de calcio sensibles al voltaje produce una corriente de tipo L que resulta en la producción de 2 - AG , mientras que la activación de / 5 receptores mGluR1 desencadena la síntesis de la anandamida..[17]

La evidencia sugiere que la afluencia inducida por despolarización del calcio hacia la neurona post-sináptica causa la activación de una enzima llamada transaciclasa. Se ha sugerido que esta enzima cataliza el primer paso de la biosíntesis de endocannabinoides al convertir fosfatidiletanolaminea, un fosfolípido residente de la membrana, en N-acil-fosfatidiltanolamina (NAPE). Experimentos han demostrado que la fosfolipasa D corta NAPE para producir anandamida.[20] [21] Este proceso es mediado por ácido biliar.[22] En ratones knockout de NAPE-fosfolipasa D (NAPEPLD), el corte de NAPE se reduce en concentraciones pequeñas de calcio, pero no abolido, lo que sugiere múltiples y distintas rutas están involucradas en la síntesis de anadamida.[23] La sintesis de 2-AG no está tan establecida y justifica una mayor investigación.

Una vez liberados en el espacio extracelular por un transportador putativo de endocannabinoide, los mensajeros son vulnerables a la inactivación de la células gliales. Los endocannabinoides son tomados por un transportador en las células gliales y degradados por la amida de ácido graso hidrolasa, la cual cortan anandamida en ácido araquidónico y etanolamina o monoacilglicerol lipasa (MAGL), y 2-AG en ácido araquidónico y glicerol.[24] Mientras que los ácidos araquidónicos son un substrato para la síntesis de leucotrina y prostaglandina, es incierto si este biproducto degradativo tiene funciones únicas en el sistema nervioso central.[25] [26] Información nueva en el campo también apunta a que la amida de ácido graso hidrolasa esté expresada en nueronas postsinápticas complementarias a neuronas presinápticas expresando receptores de cannabinoides, apoyando la conclusión que es un gran contribuyente al limpiado e inactivado de la anandamida y de 2-AG después de la retoma de endocannabinoides.[16] Un estudio neurofarmacológico demostró que un inhibidor de la amida de ácido graso hidrolasa (URB597) incrementa selectivamente los niveles de anandamida en el cerebro de los roedores y de los primates. Dichos acercamientos podrían dirigir al desarrollo de nuevos fármacos con analgésico, de tipo ansiolítico y efectos antidepresivos, que no están acompañados por signos manifiestos de riesgo de abuso.[27]

La unión y los efectos intracelulares[editar]

Los receptores de cannabinoides son receptores acoplados a proteínas-G localizados en la membrbana pre-sináptica. Mientras que ha habido algunos trabajos que ligan la estimulación simultánea de dopamina y receptores CB1 a un aumento agudo en la producción de adenosín monfosfato cíclico (AMPc), generalmente es aceptado que la activación de CB1 vía cannabinoides causa un decremento en la concentración de AMPc al inhibir anilil ciclasa y un aumento en la concentración de la proteína kinasa activada por mitógeno (MAPK).[4] [16] La potencia relativa de diferentes cannabinoides en la inhibición del anilil ciclasa se correlaciona con su variada eficacia en ensayos de comportamiento. La inhibición de AMPc es seguida por la fosforilación y la activación subsecuente de no solo conjunto de MAPK (p38/p42/p44), pero también los mecanismos PI3/PKB y MEK/ER (Galve-Roperh et al., 2002; Davis et al., 2005; Jones et al., 2005; Graham et al., 2006).

Unión y excitabilidad neuronal[editar]

Los mecanismos moleculares de los cambios mediados por CB1 al potencial de membrana han sido estudiados a detalle. los agonistas de CB1 reducen la afluencia de calcio al bloquear la actividad dependiente de voltaje, canales de calcio N-, P/Q-L-t-[28] [29] AdemásIde actuar en canales de calcio, la activación de Gi/o y de Gs, las dos proteínas más acopladas a los receptores de cannabinoides, ha demostrado modular la actividad del canal de potasio.[29] Experimentos de inmunohistoquímica demostraron que CB1 está co-localizado con los canales de potasio GIRK y Kv1.4, sugiriendo que éstos dos pueden interactuar en contesxtos fisiológicos,.[30]

En el sistema nervioso central, los receptores CB1 influencían la excitabilidad neuronal, reduciendo la entrada sináptica.[31] Este mecanismo, conocido como la inhibición presináptica, ocurren cuando una neurona postsináptica libera endocannabinoides en transmisión retrograda, que entonces se une a receptores de cannabinoides en la terminal pre-sináptica. Los receptores CB1 entonces, reducen la cantidad de neurotransmisores liberados, para que la excitación subsecuente en la neurona pre-sináptica resulte en efectos disminuidos el la neurona post-sináptica. Es probable que l inhibición pre-sináptica use muchos de los mismos mecanismos de los canales de iones mencionados arriba, aunque evidencia reciente ha demostrado que los receptores CB1 también pueden regular la liberación de neurotransmisores por un mecanismo de un canal que no sea de iones.[32]

Los efectos directos de los receptores CB1 en la excitabilidad de la membrana han sido reportados e impactan de manera importante la activación de las neurones corticales.[33]

Una serie de experimentos de comportamiento demostraron que NMDAR, un receptor de glutamato iontrópico, y receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) trabajan en conjunto con CB1 para inducir analgesia en ratones, aunque el mecanismo bajo el trabaja este efecto es incierto.

Funciones del sistema endocannabinoide[editar]

Memoria[editar]

Los ratones tratados con tetrahydrocannabinol (THC) muestran una supresión de una potenciación de largo plazo en el hipocampo, un proceso que es esencial para la formación y almacenamiento de memoria de largo plazo.[34] Estos resultados están de acuerdo con la evidencia que sugiere que fumar Cannabis inhabilita la memoria de corto plazo.[35] Consistente con este descubrimiento, los ratones sin el receptor CB1 muestran memoria mejorada y potenciación de largo plazo indicando que el sistema endocannabinoide juega un rol esencial en la extinción de viejos recuerdos. Un estudio encontró que el tratamiento de ratas con altas dosis del cannabinoide sintético HU-210 en el transcurso de varias semanas resultó en la estimulación del crecimiento de la región neural del hipocampo en ratas, una parte del sistema límbico que juega un papel en la formación de recuerdos espaciales y declarativos, pero no se investigaron los efectos en memoria de corto o largo plazo.[36] Considerando estos descubrimiento en conjunto, es posible sugerir que los efectos de los endocannabinoides en varias de las redes cerebrales relacionadas con aprendizaje y memoria pueden variar.

Rol en neurogénesis en el hipocampo[editar]

En el cerebro adulto, el sistema endocannabinoide facilida la neurogénesis en las células granulosas.[36] [37] En la zona subgranulosa del giro dentado, progenitores multipotentes neurales (NP) dan origen a células hijas, que en el transcurso de varias semenas, maduran en células granulosas cuyos axones se proyectan y sinapsan en la dendritas de la región CA3.[38] NPs en el hipocamos han demostrado poseer amida de ácido graso hidrolasa (FAAH) y expresan CB1 y utilizan 2-AG.[37] Curiosamente, la activación de CB1, por cannabinoides endógenos o exógenos promueven la proliferación de NP y la diferenciación: esta activación está ausente en ratones knockout CB1 y es abolida en la presencia del antagonista.[36] [37]

Inducción de depresión sináptica[editar]

Los efectos inhibidores de la estimulación de receptores de cannabinoides en la liberación de neurotransmisores ha causado que este sistema esté concetado a varias formas de plasticidad depresiva.Un estudio reciente dirigido con el núcleo del lecho de la estría terminal, encontró que la resistencia de los efectos depresivos era mediada por dos rutas de señalización diferentes, basados en el tipo de receptores activados. 2-AG se encontró en la los receptores presinápticos CB1 para mediar la depresión retrograda de corto plazo seguida de la activación de corientes de calcio tipo L, mientras la anadamida se sintetiza después de la activación de mGluR5 y se activa la señalización autocrina en los receptores post-sinápticos TRPV1rque inducen la depresión de largo plazo. Dependencias de receptores post-sinápticos similares se encontraton en el estriado, pero aquí ambos efectos dependieron de los efectos en los receptores presinápticos CB1.[17] Estos descumbrimientos proporcionan al cerebro con un mecanismo directo para inhibir selectivamente la excitabilidad neuronal sobre diferentes periodos de tiempo. Al seleccionar diferentes receptores, el cerebro puee limitar la producción de endocannabinoides específicos para favorecer la escala de tiempo de acuerdo con sus necesidades.

Apetito[editar]

La evidencia del papel del sistema endocannabinoide en el comportamiento al momento de buscar alimento viene de una variedad de estudios de cannabinoides. Información reciente sugiere, que el THC actúa a tráves del receptor CB1 en el núcleo hipotalámico para aumentar el apetito.[39] Se cree que la neuronas hipotalámicas producen endocannabinoides que trabajar para regular el hambre. La cantidad de endocannabinoides producidos está correlacionado inversamente con la cantidad de leptina en la sangre.[40] Por ejemplo, los ratones sin leptina no sólo se convierten masivamente obesos pero expresan niveles anormales de endocannabinoides hipotalámicos como un mecanismo de compensación.[9] De manera similar, cuanndo estos ratones estaban siendo tratado con un agonista inverso a los endocannabinoides, como rimonabant, el consumo de comida se redujo.[9] Cuando el receptor CB1 se retira de los ratones, estos animales tienden a ser más delgados y menos hambrientos. Un estudio relacionado examinó los efectos del THC en el valor hedónico (placer) de la comida y encontró mejora de liberación de dopamina en el nucleus accumbens incrementó el comportamiento relacionado con el placer después de la administración de una solución de sacarosa.[41] Un estudio relacionado encontró que los endocannabinoides afectan las percepción en las células del gusto.[42] En las células del gusto, los endocannabinoides mostraron mejorar slectivamente la fuerza de la señalización neural para sabores dulces, mientras que la leptina disminuía la fuerza de esta misma respuesta. Mientras que no haya necesidad de más investigación, estos resultados sugieren que la actividad de cannabinoides en el hipotálamo y el nucleus accumbens se relaciona al apateito, el comportamiento de búsqueda de alimentos.[39]

Blance de energía y metabolismo[editar]

El sistema endocannabinoide ha demostrado tener un papel homeoestático al controlar varias funciones metabólicas, como almacenamiento de energía y transporte de electrones. Actúa en tejidos periféricos como adipocitos, hepatocitos, el tracto gastrointestinal, los músculos esqueléticos y el páncreas endocrino. También ha sido implicado en la modulación la sensibilidad de la insulina. A través de todo esto, el sistema endocannabinoides puede jugar un rol en condiciones clínicas, como obesidad, diabetes, y ateroesclerosis, lo cual también puede darle un papel cardiovascular .[43]

Respuesta al estrés[editar]

Mientras que la secreción de glucocorticoides en respuesta a un esímulo estresante en una respuesta adaptativa para que un organismo responda de manera apropiada al estreor, la secreción persistente puede ser dañina. El sistema endocannabinoide ha sido implicado en la habituación del eje hipotalámico-pituitario adrenal (eje HPA) para el exposición repetitiva para el control del estrés. Estudios han demostrado síntesis diferencial de anandamida y 2-AG durante el estrés tónico. Una disminución de anadamida fue encontrada a lo largo del eje que contribuye a la hipersecreción basal de corticosterona; en contraste, un aumento de 2-AG se encontró en la amigdala después de estrés repetitivo, que se correlacionó negativamente a la magnitud de la respuesta de la corticosterona. Todos los efectos fueron abolidos por el antagonista de CB1, AM251, apoyando la conclusión que estos efectos son dependientes de los receptores de cannabinoides..[44] Estos descubrimientos demuestras que la anandamida y 2-AG regulan divergentemente la respuesta al estrés del eje HPA: mientras que la habituación del estrés inducido al eje HPA a través de 2-AG previene la secreción excesiva de glucocorticoides a estímulos no amenazantes, el incremento de la secreción de corticosterona basal resultando del decremento de anadamida permite la respuesta facilitada del eje HPA a estímulos nobles.[45]

Función inmune[editar]

La evidencia sugiere que los endocannabinoides pueden funncionar, tanto como neuromoduladores e inmunomoduladores en el sistema inmune. Aquí, parecen servir a un papel autoprotectivo para mejorar los espasmos musculares, inflamación y otros síntomas de la esclerosis múltiple y espasmos de músculos esqueléticos.[4] Funcionalmente, la activación de los receptores de cannaninoides ha demostrado tener un papel en la activación de GTPasas en macrófagos, neutrófilos, y células de la médula ósea. Estos receptores también han sido implicados en la migración apropiada de células B en la zona marginal y la regulación de niveles saludables de IgM .[46] Interesantemente, algunos desórdenes parece activar una regulación al alza de receptores de cannabinoides selectivamente en células o tejidos relacionados con la mejora de síntomas e inhibición de la progresión de la enfermedad, como en el modelo del dolo neuropático de los roedores, donde los receptores aumentan en la microglia de la médula espinal, en el ganglio de la raíz dorsal y en neuronas talámicas.[15]

Esclerosis múltiple[editar]

Reportes históricos de la antigua China y Grecia sugieren que las preparaciones de Cannabis indica eran prescritas para mejorar síntomas de la esclerosis mpultiple como temblores y dolor muscular. La investigación reciente ha confirmado estos efectos en un estudio en ratones muertos. donde tanto los agonistas endógenos como exógenos mostraron mejorar los efectos de los temblores y espacidad. Permanece por verse si la preparaciones farmacéuticas como dronabinol tienen el mismo efecto en los humanos.[47] [48] Debido al incremento del uso de Cannabis medicinal y la creciente incidencia de pacientes con escleroris múltiple que se auto medican con la droga, ha habido gran interés en explotar el sistema endocannabinoide en el cerebelo para proprocionar un arreglo legal y efectivo.[35] En modelos de esclerosis múltiple en ratones, hay una profunda reducción y reorganización de receptores CB1 en el cerebelo.[49] Secciones seriales de tejido cerebelar sujetas a inmunohistoquímica revelaron que está aberrante expresión ocurrió durante la fase de recaída pero regresó a la normalidad durante la fase de remisión de la enfermedad.[49] Otros estudios sugieren que los agonistas de CB1 promueven la supervivencia de oligodendrocitos in vitroen la ausencia de factores de crecimiento y tróficos; además, estos agonistas han mostrado promover la expresión de ARNm de proteínas de lípidos de mielina . (Kittler et al., 2000; Mollna-Holgado et al., 2002). Tomados juntos, estos estudios apuntan la posibilidad existente que el tratamiento con cannabinoides no sea sólo capaz de atenuar los síntomas de la esclerosis múltiple, pero también mejorar la función de oligodendrocitos (Pertwee, 2001; Mollna-Holgado et al., 2002). 2-AG estimula la proliferación de una línea celular microglial, por un mecanismo dependiente del recepetor CB2, y el número de células microgliales aumentan en la esclerosis múltiple.[50]

Reproducción femenina[editar]

El embrión en desarrollo expresa receptores de cannabinoides en etapas tempranas del desarrollo, que son reponsivos a la anandamida secretada el en útero. Esta señalización es impoortante en regular el tiempo de la implantación embriónica y la recepción uterina. En ratones, se ha demostrado que la anandamida modula la probabilidad de implantación en la pared uterina. Por ejemplo, en humanos, la posibilidad de un aborto aumenta si los niveles anandamida uterina son muy altos o muy bajos.[51] Estos resultados sugieren que la toma de cannabinoides exógenos (e.g. marijuana) puede disminuir la posibilidad de embarazo para mujeres con niveles de anandamida muy altos, y alternativamente, puede aumentar la posibilidad de un embarazo en mujeres cuyos niveles de anandamida sean muy bajos.[52] [53]

Sistema nervioso autónomo[editar]

La expresión periférica de los receptores de cannabinoides dirigieron a los investigadores a investigar el rol de los cannabinoides en el sistema nervioso autónomo. Se encontró que el receptor CB1 se expresa presinápticamente por neuronas motoras que enconan órganos viscerales. La inhibición mediada con cannabinoides de potenciales eléctricos resulta en la reducción en la liberación de noradrenalina de los nervios del sistema nervioso simpático. Otros estudios han encontrado efectos similares en la regulación de endocannabinoides de la motilidad intestinal, incluyendo la enconación de músculos suaves asociados con los sistemas digestivos, urinario y reproductivo.[16]

Analgesia[editar]

En la médula espinal, los cannabinoides suprimen respuestas nocivas, provocadas por el estímulo de las neuronas en el asta dorsal, posiblemente al modular entrada descendente de la noradrenalina del tronco cerebral.[16] Como muchas de estas fibras son GABAergic, la estimulación de cannabinoides en la columna espinal resulta en la desinhibición que debería incrementar la liberación de noradrenalina y la atenuación de los estímulos nocivos procesado en la periferia y en el ganglio dorsal de la raíz

El endocannabinoide mas investigado en cuanto al dolor es palmitoiletanolamida. La palmitoiletanolamida es una amina grasa relacionada a la anadamida, pero saturada y aunque inicialmente se pensaba que palmitoiletanolamida se uniriía a los receptores CB1 y CB2, después se descubrió que los receptores más importante son el receptor PPAR alfa, el receptor TRPV y el receptor GRP55. La palmitoiletanolamida ha sido evaluada por sus acciones analgésicas en una gran variedad de indicaciones de dolor[54] y se encontró que es segura y efectiva.Básicamente esta información es un concepto de prueba para los endocannabinoides y sus aminas grasas en ser analgésicos útiles terapéuticamente; la palmitoiletanolamida está disponible bajo los nombres de la marca Normast and PeaPure como nutracéuticos.

Los endocannabinoides están involucrados en respuestas placebo inducidas a analgésicos

Termoregulación[editar]

La anandamida y N-araquidonoil dopamina (NADA) han mostrado actuar en los canalaes de sensibilidad de temperatura de TRPV1, que están involucrados en la termoregulación.[55] TRPV1 es activado por el ligando exógeno, capsaicin, el componente activo en los chiles, que es estructuralmente similar a los endocannabinoides. NADA activa el canal TRPV1 channel. La alta potencia lo hace el agonista endógeno putativo de TRPV1.[56] La anandamida también ha sido capaz de activar TRPV1 en la terminales de las nueronas sensoriales, y subsecuentemente causando vasodilatación.[16] TRPV1 también puede ser activado por metanandamida y araquidonil-2'-cloroetilamida (ACEA).[4]

Sueño[editar]

La señalización aumentada de endocannabinoides en el sistema nervioso central promueve efectos inductores de sueño. La adminitración intercerebroventricular de anandamida en ratas ha mostrado disminuir el desvelo e incrementar ondas lentas del sueño y del ciclo REM.[57] La adeministración de anandamida en el prosencéfalo basal de ratas ha mostrado incrementar los niveles de adenosina, que juega un papel importante en la promoción del sueño y suprimiendo excitación.[58] La privación del sueño REM en ratas ha demostrado incrementar la expresión de receptores CB1 en el sistema nervioso central.[59] Además, los nivles de anandamida, poseen un ritmo circadiano en la rata, lo que nivela que estén más altos durante la fase de luz en el día, que es cuando las ratas están normalmente dormidas o menos activa, ya que son nocturnas.[60]

Uso experimental de CB1 -/- fenotipo[editar]

Los neurocientíficos normalmente utilizan ratones knockout transgénicos de CB1 para discernir roles nobles para el sistema endocannabinoide.Mientras que los ratones knockout de CB1 son saludables y viven hasta la etapa adulta, hay diferencias signitficativas entre los CB1 knockout y de tipo salvaje. Cuando son sometidos a dietas altas en grasas, los ratones knockout CB1 tienden a ser sesenta por ciento más delgados y menos hambrientos que los salvajes.[61] Comparado con wildtype, los ratones knockout CB1 exhiben severos déficit en el aprendizaje motriz, recuperación de la memoria, y una dificultad aumentada al completar el laberinto acuático de Morris.[8] [62] [63] También hay evidencia indicando que estos animales knockout tienen una incidencia y severidad aumentada de embolias y convulsiones.[64] [65]

Referencias[editar]

  1. a b Grotenhermen, Franjo (23 Jul 2012). «The Therapeutic Potential of Cannabis and Cannabinoids». Dtsch Arztebl Int. 109 (PMC3442177): 495-501. doi:10.3238/arztebl.2012.0495. PMC 3442177. PMID 23008748. 
  2. Blázquez, C; Chiarlone, A; Bellocchio, L; Resel, E; Pruunsild, P; García-Rincón, D; Sendtner, M; Timmusk, T; Lutz, B; Galve-Roperh, I; Guzmán, M (20 February 2015). «The CB1 cannabinoid receptor signals striatal neuroprotection via a PI3K/Akt/mTORC1/BDNF pathway». Cell Death and Differentiation 22 (10): 1618-1629. doi:10.1038/cdd.2015.11. 
  3. Russo, Ethan B (August 2011). «Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects». British Journal of Pharmacology 163 (7): 1344-1364. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x. PMC 3165946. PMID 21749363. 
  4. a b c d Pertwee RG (April 2006). «The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview». Int J Obes (Lond) 30 (Suppl 1): S13-8. doi:10.1038/sj.ijo.0803272. PMID 16570099. 
  5. Fortin DA, Levine ES (2007). «Differential effects of endocannabinoids on glutamatergic and GABAergic inputs to layer 5 pyramidal neurons». Cereb. Cortex 17 (1): 163-74. doi:10.1093/cercor/bhj133. PMID 16467564. 
  6. Good CH (2007). «Endocannabinoid-dependent regulation of feedforward inhibition in cerebellar Purkinje cells». J. Neurosci. 27 (1): 1-3. doi:10.1523/JNEUROSCI.4842-06.2007. PMID 17205618. 
  7. Hashimotodani Y, Ohno-Shosaku T, Kano M (2007). «Presynaptic monoacylglycerol lipase activity determines basal endocannabinoid tone and terminates retrograde endocannabinoid signaling in the hippocampus». J. Neurosci. 27 (5): 1211-9. doi:10.1523/JNEUROSCI.4159-06.2007. PMID 17267577. 
  8. a b Kishimoto Y, Kano M (2006). «Endogenous cannabinoid signaling through the CB1 receptor is essential for cerebellum-dependent discrete motor learning». J. Neurosci. 26 (34): 8829-37. doi:10.1523/JNEUROSCI.1236-06.2006. PMID 16928872. 
  9. a b c Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G (April 2001). «Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake». Nature 410 (6830): 822-5. doi:10.1038/35071088. PMID 11298451. 
  10. Cravatt BF, Demarest K, Patricelli MP, Bracey MH, Giang DK, Martin BR, Lichtman AH (July 2001). «Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (16): 9371-6. Bibcode:2001PNAS...98.9371C. doi:10.1073/pnas.161191698. JSTOR 3056353. PMC 55427. PMID 11470906. 
  11. a b c Flores A, Maldonado R, Berrendero F (2013). «Cannabinoid-hypocretin cross-talk in the central nervous system: what we know so far». Front Neurosci 7: 256. doi:10.3389/fnins.2013.00256. PMC 3868890. PMID 24391536. «Direct CB1-HcrtR1 interaction was first proposed in 2003 (Hilairet et al., 2003). Indeed, a 100-fold increase in the potency of hypocretin-1 to activate the ERK signaling was observed when CB1 and HcrtR1 were co-expressed ... In this study, a higher potency of hypocretin-1 to regulate CB1-HcrtR1 heteromer compared with the HcrtR1-HcrtR1 homomer was reported (Ward et al., 2011b). These data provide unambiguous identification of CB1-HcrtR1 heteromerization, which has a substantial functional impact. ... The existence of a cross-talk between the hypocretinergic and endocannabinoid systems is strongly supported by their partially overlapping anatomical distribution and common role in several physiological and pathological processes. However, little is known about the mechanisms underlying this interaction.» 
    Plantilla:BullFigure 1: Schematic of brain CB1 expression and orexinergic neurons expressing OX1 or OX2
    Plantilla:BullFigure 2: Synaptic signaling mechanisms in cannabinoid and orexin systems
    Plantilla:BullFigure 3: Schematic of brain pathways involved in food intake
  12. Watkins BA, Kim J (2014). «The endocannabinoid system: directing eating behavior and macronutrient metabolism». Front Psychol 5: 1506. doi:10.3389/fpsyg.2014.01506. PMC 4285050. PMID 25610411. «CB1 is present in neurons of the enteric nervous system and in sensory terminals of vagal and spinal neurons in the gastrointestinal tract (Massa et al., 2005). Activation of CB1 is shown to modulate nutrient processing, such as gastric secretion, gastric emptying, and intestinal motility. ... CB1 is shown to co-localize with the food intake inhibiting neuropeptide, corticotrophin-releasing hormone, in the paraventricular nucleus of the hypothalamus, and with the two orexigenic peptides, melanin-concentrating hormone in the lateral hypothalamus and with pre-pro-orexin in the ventromedial hypothalamus (Inui, 1999; Horvath, 2003). CB1 knockout mice showed higher levels of CRH mRNA, suggesting that hypothalamic EC receptors are involved in energy balance and may be able to mediate food intake (Cota et al., 2003). ... The ECS works through many anorexigenic and orexigenic pathways where ghrelin, leptin, adiponectin, endogenous opioids, and corticotropin-releasing hormones are involved (Viveros et al., 2008).» 
  13. Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP (2014). «OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor pharmacogenetics». Front Neurosci 8: 57. doi:10.3389/fnins.2014.00057. PMC 4018553. PMID 24834023. «OX1–CB1 dimerization was suggested to strongly potentiate orexin receptor signaling, but a likely explanation for the signal potentiation is, instead, offered by the ability of OX1 receptor signaling to produce 2-arachidonoyl glycerol, a CB1 receptor ligand, and a subsequent co-signaling of the receptors (Haj-Dahmane and Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). However, this does not preclude dimerization.» 
  14. Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (2014). «Human orexin/hypocretin receptors form constitutive homo- and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors». Biochem. Biophys. Res. Commun. 445 (2): 486-90. doi:10.1016/j.bbrc.2014.02.026. PMID 24530395. «Orexin receptor subtypes readily formed homo- and hetero(di)mers, as suggested by significant BRET signals. CB1 receptors formed homodimers, and they also heterodimerized with both orexin receptors. ... In conclusion, orexin receptors have a significant propensity to make homo- and heterodi-/oligomeric complexes. However, it is unclear whether this affects their signaling. As orexin receptors efficiently signal via endocannabinoid production to CB1 receptors, dimerization could be an effective way of forming signal complexes with optimal cannabinoid concentrations available for cannabinoid receptors.» 
  15. a b c Pertwee RG (January 2008). «The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin». Br. J. Pharmacol. 153 (2): 199-215. doi:10.1038/sj.bjp.0707442. PMC 2219532. PMID 17828291. 
  16. a b c d e f g Elphick MR, Egertová M (March 2001). «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 356 (1407): 381-408. doi:10.1098/rstb.2000.0787. PMC 1088434. PMID 11316486. 
  17. a b c Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ (December 2011). «Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala». Nat. Neurosci. 14 (12): 1542-7. doi:10.1038/nn.2974. PMID 22057189. 
  18. Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA (2014). «Cannabinoid receptor 1 signaling in cardiovascular regulating nuclei in the brainstem: A review». J Adv Res 5 (2): 137-45. doi:10.1016/j.jare.2013.03.008. PMC 4294710. PMID 25685481. 
  19. Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA (2015). «A pivotal role for enhanced brainstem Orexin receptor 1 signaling in the central cannabinoid receptor 1-mediated pressor response in conscious rats». Brain Res. 1622: 51-63. doi:10.1016/j.brainres.2015.06.011. PMID 26096126. «Orexin receptor 1 (OX1R) signaling is implicated in cannabinoid receptor 1 (CB1R) modulation of feeding. Further, our studies established the dependence of the central CB1R-mediated pressor response on neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2) phosphorylation in the RVLM. We tested the novel hypothesis that brainstem orexin-A/OX1R signaling plays a pivotal role in the central CB1R-mediated pressor response. Our multiple labeling immunofluorescence findings revealed co-localization of CB1R, OX1R and the peptide orexin-A within the C1 area of the rostral ventrolateral medulla (RVLM). Activation of central CB1R following intracisternal (i.c.) WIN55,212-2 (15μg/rat) in conscious rats caused significant increases in BP and orexin-A level in RVLM neuronal tissue. Additional studies established a causal role for orexin-A in the central CB1R-mediated pressor response». 
  20. Okamoto Y, Morishita J, Tsuboi K, Tonai T, Ueda N (February 2004). «Molecular characterization of a phospholipase D generating anandamide and its congeners». J. Biol. Chem. 279 (7): 5298-305. doi:10.1074/jbc.M306642200. PMID 14634025. 
  21. Liu J, Wang L, Harvey-White J, Osei-Hyiaman D, Razdan R, Gong Q, Chan AC, Zhou Z, Huang BX, Kim HY, Kunos G (September 2006). «A biosynthetic pathway for anandamide». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (36): 13345-50. Bibcode:2006PNAS..10313345L. doi:10.1073/pnas.0601832103. PMC 1557387. PMID 16938887. 
  22. Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D, Garau G (2014). «Structure of Human N-Acylphosphatidylethanolamine-Hydrolyzing Phospholipase D: Regulation of Fatty Acid Ethanolamide Biosynthesis by Bile Acids». Structure 24 (3): 598-604. doi:10.1016/j.str.2014.12.018. PMID 25684574. 
  23. Leung D, Saghatelian A, Simon GM, Cravatt BF (April 2006). «Inactivation of N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D reveals multiple mechanisms for the biosynthesis of endocannabinoids». Biochemistry 45 (15): 4720-6. doi:10.1021/bi060163l. PMC 1538545. PMID 16605240. 
  24. Pazos MR, Núñez E, Benito C, Tolón RM, Romero J (June 2005). «Functional neuroanatomy of the endocannabinoid system». Pharmacol. Biochem. Behav. 81 (2): 239-47. doi:10.1016/j.pbb.2005.01.030. PMID 15936805. 
  25. Yamaguchi T, Shoyama Y, Watanabe S, Yamamoto T (January 2001). «Behavioral suppression induced by cannabinoids is due to activation of the arachidonic acid cascade in rats». Brain Res. 889 (1–2): 149-54. doi:10.1016/S0006-8993(00)03127-9. PMID 11166698. 
  26. Brock TG (December 2005). «Regulating leukotriene synthesis: the role of nuclear 5-lipoxygenase». J. Cell. Biochem. 96 (6): 1203-11. doi:10.1002/jcb.20662. PMID 16215982. 
  27. Clapper JR, Mangieri RA, Piomelli D (2009). «The endocannabinoid system as a target for the treatment of cannabis dependence». Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 235-43. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.07.018. PMC 2647947. PMID 18691603. 
  28. Twitchell W, Brown S, Mackie K (1997). «Cannabinoids inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons». J. Neurophysiol. 78 (1): 43-50. PMID 9242259. 
  29. a b Guo J, Ikeda SR (2004). «Endocannabinoids modulate N-type calcium channels and G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels via CB1 cannabinoid receptors heterologously expressed in mammalian neurons». Mol. Pharmacol. 65 (3): 665-74. doi:10.1124/mol.65.3.665. PMID 14978245. 
  30. Binzen U, Greffrath W, Hennessy S, Bausen M, Saaler-Reinhardt S, Treede RD (2006). «Co-expression of the voltage-gated potassium channel Kv1.4 with transient receptor potential channels (TRPV1 and TRPV2) and the cannabinoid receptor CB1 in rat dorsal root ganglion neurons». Neuroscience 142 (2): 527-39. doi:10.1016/j.neuroscience.2006.06.020. PMID 16889902. 
  31. Freund TF, Katona I, Piomelli D (2003). «Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling». Physiol. Rev. 83 (3): 1017-66. doi:10.1152/physrev.00004.2003 (inactivo 2015-01-09). PMID 12843414. 
  32. Chevaleyre V, Heifets BD, Kaeser PS, Südhof TC, Purpura DP, Castillo PE (2007). «ENDOCANNABINOID-MEDIATED LONG-TERM PLASTICITY REQUIRES cAMP/PKA SIGNALING AND RIM1α». Neuron 54 (5): 801-12. doi:10.1016/j.neuron.2007.05.020. PMC 2001295. PMID 17553427. 
  33. Bacci A, Huguenard JR, Prince DA (2004). «Long-lasting self-inhibition of neocortical interneurons mediated by endocannabinoids». Nature 431 (7006): 312-6. Bibcode:2004Natur.431..312B. doi:10.1038/nature02913. PMID 15372034. 
  34. Hampson RE, Deadwyler SA (1999). «Cannabinoids, hippocampal function and memory». Life Sci. 65 (6–7): 715-23. doi:10.1016/S0024-3205(99)00294-5. PMID 10462072. 
  35. a b Pertwee RG (2001). «Cannabinoid receptors and pain». Prog. Neurobiol. 63 (5): 569-611. doi:10.1016/S0301-0082(00)00031-9. PMID 11164622. 
  36. a b c Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, Zhang X (2005). «Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects». J. Clin. Invest. 115 (11): 3104-16. doi:10.1172/JCI25509. PMC 1253627. PMID 16224541. 
  37. a b c Aguado T, Monory K, Palazuelos J, Stella N, Cravatt B, Lutz B, Marsicano G, Kokaia Z, Guzmán M, Galve-Roperh I (2005). «The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation». FASEB J. 19 (12): 1704-6. doi:10.1096/fj.05-3995fje. PMID 16037095. 
  38. Christie BR, Cameron HA (2006). «Neurogenesis in the adult hippocampus». Hippocampus 16 (3): 199-207. doi:10.1002/hipo.20151. PMID 16411231. 
  39. a b Kirkham TC, Tucci SA (2006). «Endocannabinoids in appetite control and the treatment of obesity». CNS Neurol Disord Drug Targets 5 (3): 272-92. doi:10.2174/187152706777452272. PMID 16787229. 
  40. Di Marzo V, Sepe N, De Petrocellis L, Berger A, Crozier G, Fride E, Mechoulam R (December 1998). «Trick or treat from food endocannabinoids?». Nature 396 (6712): 636-7. Bibcode:1998Natur.396..636D. doi:10.1038/25267. PMID 9872309. 
  41. De Luca MA, Solinas M, Bimpisidis Z, Goldberg SR, Di Chiara G (July 2012). «Cannabinoid facilitation of behavioral and biochemical hedonic taste responses». Neuropharmacology 63 (1): 161-8. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.018. PMC 3705914. PMID 22063718. 
  42. Yoshida R, Ohkuri T, Jyotaki M, Yasuo T, Horio N, Yasumatsu K, Sanematsu K, Shigemura N, Yamamoto T, Margolskee RF, Ninomiya Y (January 2010). «Endocannabinoids selectively enhance sweet taste». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (2): 935-9. Bibcode:2010PNAS..107..935Y. doi:10.1073/pnas.0912048107. JSTOR 40535875. PMC 2818929. PMID 20080779. 
  43. Bellocchio L, Cervino C, Pasquali R, Pagotto U (June 2008). «The endocannabinoid system and energy metabolism». J. Neuroendocrinol. 20 (6): 850-7. doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01728.x. PMID 18601709. 
  44. Hill MN, McLaughlin RJ, Bingham B, Shrestha L, Lee TT, Gray JM, Hillard CJ, Gorzalka BB, Viau V (May 2010). «Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (20): 9406-11. Bibcode:2010PNAS..107.9406H. doi:10.1073/pnas.0914661107. PMC 2889099. PMID 20439721. 
  45. Häring M, Kaiser N, Monory K, Lutz B (2011). «Circuit specific functions of cannabinoid CB1 receptor in the balance of investigatory drive and exploration». En Burgess, Harold A. PLoS ONE 6 (11): e26617. Bibcode:2011PLoSO...626617H. doi:10.1371/journal.pone.0026617. PMC 3206034. PMID 22069458. 
  46. Basu S, Ray A, Dittel BN (December 2011). «Cannabinoid receptor 2 is critical for the homing and retention of marginal zone B lineage cells and for efficient T-independent immune responses». J. Immunol. 187 (11): 5720-32. doi:10.4049/jimmunol.1102195. PMC 3226756. PMID 22048769. 
  47. Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, Layward L (2000). «Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model». Nature 404 (6773): 84-7. doi:10.1038/35003583. PMID 10716447. 
  48. Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Makriyannis A, Khanolkar A, Layward L, Fezza F, Bisogno T, Di Marzo V (2001). «Endocannabinoids control spasticity in a multiple sclerosis model». FASEB J. 15 (2): 300-2. doi:10.1096/fj.00-0399fje. PMID 11156943. 
  49. a b Cabranes A, Pryce G, Baker D, Fernández-Ruiz J (August 2006). «Changes in CB1 receptors in motor-related brain structures of chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis mice». Brain Res. 1107 (1): 199-205. doi:10.1016/j.brainres.2006.06.001. PMID 16822488. 
  50. Carrier EJ, Kearn CS, Barkmeier AJ, Breese NM, Yang W, Nithipatikom K, Pfister SL, Campbell WB, Hillard CJ (April 2004). «Cultured rat microglial cells synthesize the endocannabinoid 2-arachidonylglycerol, which increases proliferation via a CB2 receptor-dependent mechanism». Mol. Pharmacol. 65 (4): 999-1007. doi:10.1124/mol.65.4.999. PMID 15044630. 
  51. Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agrò A (2000). «Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage». Lancet 355 (9212): 1326-9. doi:10.1016/S0140-6736(00)02115-2. PMID 10776746. 
  52. Das SK, Paria BC, Chakraborty I, Dey SK (1995). «Cannabinoid ligand-receptor signaling in the mouse uterus». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (10): 4332-6. Bibcode:1995PNAS...92.4332D. doi:10.1073/pnas.92.10.4332. PMC 41938. PMID 7753807. 
  53. Paria BC, Das SK, Dey SK (1995). «The preimplantation mouse embryo is a target for cannabinoid ligand-receptor signaling». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (21): 9460-4. Bibcode:1995PNAS...92.9460P. doi:10.1073/pnas.92.21.9460. PMC 40821. PMID 7568154. 
  54. Hesselink JM (2012). «New Targets in Pain, Non-Neuronal Cells, and the Role of Palmitoylethanolamide». The Open Pain Journal 5 (1): 12-23. doi:10.2174/1876386301205010012. 
  55. Ross RA (November 2003). «Anandamide and vanilloid TRPV1 receptors». Br. J. Pharmacol. 140 (5): 790-801. doi:10.1038/sj.bjp.0705467. PMC 1574087. PMID 14517174. 
  56. Huang SM, Bisogno T, Trevisani M, Al-Hayani A, De Petrocellis L, Fezza F, Tognetto M, Petros TJ, Krey JF, Chu CJ, Miller JD, Davies SN, Geppetti P, Walker JM, Di Marzo V (June 2002). «An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (12): 8400-5. Bibcode:2002PNAS...99.8400H. doi:10.1073/pnas.122196999. PMC 123079. PMID 12060783. 
  57. Murillo-Rodríguez E, Sánchez-Alavez M, Navarro L, Martínez-González D, Drucker-Colín R, Prospéro-García O (November 1998). «Anandamide modulates sleep and memory in rats». Brain Res. 812 (1–2): 270-4. doi:10.1016/S0006-8993(98)00969-X. PMID 9813364. 
  58. Santucci V, Storme JJ, Soubrié P, Le Fur G (1996). «Arousal-enhancing properties of the CB1 cannabinoid receptor antagonist SR 141716A in rats as assessed by electroencephalographic spectral and sleep-waking cycle analysis». Life Sci. 58 (6): PL103-10. doi:10.1016/0024-3205(95)02319-4. PMID 8569415. 
  59. Wang L, Yang T, Qian W, Hou X (January 2011). «The role of endocannabinoids in visceral hyposensitivity induced by rapid eye movement sleep deprivation in rats: regional differences». Int. J. Mol. Med. 27 (1): 119-26. doi:10.3892/ijmm.2010.547. PMID 21057766. 
  60. Murillo-Rodriguez E, Désarnaud F, Prospéro-García O (May 2006). «Diurnal variation of arachidonoylethanolamine, palmitoylethanolamide and oleoylethanolamide in the brain of the rat». Life Sci. 79 (1): 30-7. doi:10.1016/j.lfs.2005.12.028. PMID 16434061. 
  61. Ravinet Trillou C, Delgorge C, Menet C, Arnone M, Soubrié P (2004). «CB1 cannabinoid receptor knockout in mice leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and enhanced leptin sensitivity». Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28 (4): 640-8. doi:10.1038/sj.ijo.0802583. PMID 14770190. 
  62. Varvel SA, Lichtman AH (2002). «Evaluation of CB1 receptor knockout mice in the Morris water maze». J. Pharmacol. Exp. Ther. 301 (3): 915-24. doi:10.1124/jpet.301.3.915. PMID 12023519. 
  63. Niyuhire F, Varvel SA, Martin BR, Lichtman AH (2007). «Exposure to marijuana smoke impairs memory retrieval in mice». J. Pharmacol. Exp. Ther. 322 (3): 1067-75. doi:10.1124/jpet.107.119594. PMID 17586723. 
  64. Parmentier R, Ohtsu H, Djebbara-Hannas Z, Valatx JL, Watanabe T, Lin JS (September 2002). «Anatomical, physiological, and pharmacological characteristics of histidine decarboxylase knockout mice: evidence for the role of brain histamine in behavioral and sleep-wake control». J. Neurosci. 22 (17): 7695-711. PMID 12196593. 
  65. Marsicano G, Goodenough S, Monory K, Hermann H, Eder M, Cannich A, Azad SC, Cascio MG, Gutiérrez SO, van der Stelt M, López-Rodriguez ML, Casanova E, Schütz G, Zieglgänsberger W, Di Marzo V, Behl C, Lutz B (October 2003). «CB1 cannabinoid receptors and on-demand defense against excitotoxicity». Science 302 (5642): 84-8. Bibcode:2003Sci...302...84M. doi:10.1126/science.1088208. PMID 14526074. 

Lecturas adicionales[editar]

External links[editar]

Plantilla:Cannabis Plantilla:Cannabinoidergics Plantilla:Neuromodulation


Véase también[editar]