Ataxia-Telangiectasia

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Ataxia-Telangiectasia
Clasificación y recursos externos
CIE-10 G11.3
CIE-9 334.8
OMIM 208900
MedlinePlus 001394
eMedicine derm/691 oph/319
MeSH D001260
Sinónimos
Síndrome de Louis Barr
Wikipedia no es un consultorio médico Aviso médico 

La Ataxia-Telangiectasia, también conocida como Síndrome de Louis-Barr es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia autosómica recesiva. La causa de la enfermedad es una mutación en el gen ATM, localizado en el cromosoma 11, y que codifica para una proteína fosfatidilinositol-3-kinasa.


Herencia[editar]

La Ataxia Telangiectasia se hereda como un trastorno autosómico recesivo. El gen responsable de la A-T ha sido identificado y se sabe que se encuentra en el cromosoma 11, concretamente en a posición 11q22-23. Éste controla la producción de una enzima del tipo –forsfatidilinositol- 3- cinasa, involucrada en respuestas celulares y control de ciclo. La identificación del gen específico responsable de la AT ha hecho posible la detección de portadores y el diagnóstico prenatal.


Genética molecular[editar]

El gen normal tiene 66 exones y c ADN de 13-kb. Sin embargo, entre las variantes alélicas patológicas se han llegado a encontrar más de 500 mutaciones únicas, muchas de las cuales resultan en la ausencia de la proteína ATM. De hecho, la mayoría de los individuos afectados en América del Norte heredan mutaciones diferentes de cada progenitor, es decir, son heterocigotos compuestos [Concannon & Gatti 1997, Gatti et al 2001 En cuanto al producto del gen silvestre, la ATM serina-proteína quinasa normal presenta 3056 aminoácidos. Su función consiste en la detección de roturas de doble cadena de ADN, en la coordinación de los puntos de control del ciclo celular antes de la reparación, y en reclutamiento de otras proteínas que intervienen en la reparación del daño [Lavin 2008]. Presenta las siguientes características:

• Dominios para: PI3 quinasa, FAT, cremallera de leucina, FATC.
• Sitios de unión para: c-abl, p53, la proteína de Bloom
• Otras homologías: DNA-PK, ATR/MEC1, MEI41, Rad3, TEL1, FRAP
• Sustratos a los que fosforila: Tiene más de 700, incluyendo p53, Chk2, MDM2, 53BP1, SMC1, BRCA1, FANCD2, H2AX, c-abl, Nibrin, Mre11, KAP1 [Linding et al 2007, Matsuoka et al 2007].

Se ha podido comprobar que la serina-proteína ATM quinasa está ausente en el 95% de los ensayos de inmunotransferencia de pacientes de A-T. El ARNm de ATM está presente en más de 99% de los individuos afectados, sin embargo, la cantidad de ARNm de cada alelo mutante puede no ser igual. Aproximadamente el 1% de los individuos con A-T, tienen mutaciones que permiten la expresión normal de la proteína ATM, pero ésta carece de actividad quinasa. Algunos ensayos in vitro, muestran que mutaciones sin sentido pueden llevar a la pérdida de dominios proteicos que interfiere con la función de la proteína ATM normal [Barone et al 2009]. Además, parece que este efecto podría tener un importante papel en el desarrollo de cáncer de mama en los individuos heterocigotos [Scott et al 2002].


Cuadro Clínico[editar]

El primer síntoma que se presenta es generalmente ataxia, un término médico que se usa para describir un modo de andar inestable. Los niños con Ataxia Telangiectasis (A-T) pueden ladearse cuando se paran o se sientan, y balancearse o tambalearse cuando caminan. Esto se debe a anormalidades neurológicas que afectan la parte del encéfalo (cerebelo) que controla el equilibrio. Los primeros síntomas de la enfermedad comienzan a detectarse cuando cuando el niño comienza a caminar, generalmente entre los 12 y los 18 meses de vida. En esta etapa temprana, se piensa que los niños tienen parálisis cerebral o trastornos neurológicos indefinidos.

El diagnóstico específico de A-T puede ser difícil de realizar cuándo la enfermedad aparece por primera vez. Algunas de los síntomas neurológicos posteriores incluyen anormalidades en los movimientos de los ojos, contracciones rápidas alternantes (nistagmo) y dificultad al iniciar movimientos voluntarios apraxia oculomotora. También existe dificultad en el uso de los músculos necesarios para el habla (disartria) y la deglución. La telangiectasia, dilatación de los vasos sanguíneos, generalmente comienza a aparecer entre los 2 y 8 años y se da en la porción blanca del ojo (conjuntiva bulbar), aunque también es posible encontrarla en las orejas, cuello y extremidades.

Otra característica clínica de esta enfermedad es la mayor susceptibilidad a infecciones que presentan los individuos que la padecen y es debido a las inmunodeficiencias que presentan. Éstas afectan sobre todo a los pulmones y senos paranasales, y suelen ser causadas por bacterias o virus. Aunque la mayoría de los pacientes con A-T generan anticuerpos contra antígenos ajenos, algunas de estas respuestas pueden ser insuficientes, particularmente aquellas dirigidas contra polisacáridos bacterianos de la membrana externa. Esto podría estar asociado con niveles anormales de inmunoglobulinas – IgA, ausente en 70% de los pacientes; o IgE, ausente en 80% de los casos.

Los pacientes con A-T pueden presentar defectos tanto en el sistema de linfocitos T como en el sistema de linfocitos B. Pueden tener menor cantidad de linfocitos T en sangre y estas anormalidades por lo general se encuentran relacionadas con la presencia de un timo pequeño o inmaduro. Por último, los enfermos que padecen ataxia telangiectasis tienen un mayor riesgo de manifestar determinados tipos de cáncer, particularmente del sistema inmune, como linfoma y leucemia.


Teniendo en cuenta todas éstas características, podemos distinguir dos tipos de ataxia telangiectasia:


•Ataxia-Telangiectasia clásica. La ataxia-telangiectasia (A-T) clásica se caracteriza por una progresiva ataxia cerebelosa entre las edades de uno y cuatro años, apraxia oculomotora, dificultad en el habla, coreoatetosis, telangiectasia conjuntiva, infecciones frecuentes, inmunodeficiencia y un mayor riesgo de cáncer, especialmente leucemia y linfoma. Los individuos con A-T son inusualmente sensibles a la radiación ionizante. Otras características incluyen el envejecimiento prematuro, anormalidades endocrinas (como la diabetes mellitus insulino-resistente) y dificultades en el aprendizaje. El síndrome A-T varía poco de una familia a otra en sus últimas etapas, aunque el tiempo de aparición y la velocidad de progresión de los síntomas sí pueden hacerlo. La característica más evidente y preocupante de ésta tipología es la ataxia cerebelosa progresiva. Poco después de empezar a caminar, los niños con A-T comienzan a tambalearse al andar. Aunque el estado neurológico de algunos niños parece mejorar a partir de los 2-4 años, la ataxia comienza a progresar de nuevo; por lo que ésta que parece observarse podría deberse a la rápida capacidad de aprendizaje de los niños pequeños en general. A la edad de diez años, la mayoría de los niños necesitan una silla de ruedas y son dependientes para realizar cualquier tipo de actividad cotidiana como vestirse, comer o lavarse. Las inmunodeficiencias están presentes en el 60-80% de los individuos con A-T clásica. No es progresiva, aunque es variables y no se correlacionan bien con la frecuencia, gravedad o espectro de infecciones [Boder 1985, Woods & Taylor 1992, Gatti 2002, Nowak-Wegrzyn et al 2004, Pashankar et al 2006]. En cuanto a las infecciones, su frecuencia y gravedad se correlaciona más con el estado nutricional general que con el estado inmune. El riesgo de cáncer en estos individuos es del 38%, constituyendo la leucemia y el linfoma el 85% de los tumores malignos. Los niños más pequeños tienden a tener leucemia linfocítica aguda (LLA) y los de mayor edad pueden tener una leucemia más agresiva de células T. Los linfomas son generalmente de células B. En los últimos 20 años, la esperanza de vida de las personas con A-T ha aumentado considerablemente y hoy en día superan los 25 años de edad y algunos de ellos han llegado a los 50.


•Ataxia-Telangiectasia no clásica. Los fenotipos distintos a la forma clásica de A-T asociados con homocigosis o heterocigosis compuesta por dos mutaciones deletéreas en ATM son:

o Atrofia muscular espinal [Hiel et al 2006]. Este fenotipo también se asocia con niveles reducidos de la proteína ATM.
o A-TFresno, un fenotipo que combina características del síndrome de Nijmegen (NBS) y de A-T [Curry et al 1989, Gilad et al 1998]
o Distonía progresiva.
o A-T variantes. A veces los síntomas de individuos con A-T no se encuentran en los criterios de diagnóstico, como por ejemplo, la combinación de ataxia progresiva, ausencia de telangiectasia y concentraciones normales de AF.


Los individuos heterocigotos no presentan un riesgo mayor que el resto de la población de desarrollar problemas manifestaciones neurológicas, pero su probabilidad de sufrir cáncer (especialmente de mama) se aumenta hasta cuatro veces. [Swift et al 1991, Stankovic et al 1998, Geoffroy-Perez et al 2001, Olsen et al 2001, Teraoka et al 2001, Sommer et al 2002, Bernstein et al 2003, Bretsky et al 2003, Sommer et al 2003, Thorstenson et al 2003, Ahmed y Rahman 2006, Bernstein et al 2006, Einarsdottir et al 2006, Renwick et al 2006, Pylkäs et al 2007, Concannon et al 2008]. Se han observado mutaciones en ATM en muchas células tumorales y germinales en varias formas de leucemia y linfoma, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda (ALL), la leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia de células T prolinfocítica (T-PLL) [Stankovic et al 1998, Stilgenbauer et al 2000, Fang et al 2003, Oguchi et al 2003, Yamaguchi et al 2003, Eclache et al 2004]. El riesgo de cáncer probablemente depende de múltiples factores incluyendo el tipo de tumor, la edad de aparición del cáncer, y si el heterocigoto es portador de una mutación sin sentido o una mutación truncada [Gatti et al 2001, Concannon 2002, Scott et al 2002, Spring et al 2002].


Síntomas[editar]

Es una enfermedad progresiva, multisistémica caracterizada por:

  • Disminución en la coordinación de movimientos (ataxia) a finales de la infancia
  • marcha atáxica (ataxia cerebelosa)
  • marcha espasmódica
  • marcha inestable
  • Disminución del desarrollo mental que se demora o se detiene después de los 10 a 12 años de edad
  • Retraso para caminar
  • Decoloración de áreas de piel expuestas a la luz solar
  • Decoloración de la piel (manchas de color café con leche en la piel)
  • Vasos sanguíneos dilatados en la piel de la nariz, las orejas y en la parte interna del codo y la rodilla
  • Vasos sanguíneos dilatados en la esclerótica de los ojos
  • Movimientos espasmódicos o anormales de los ojos (nistagmo) hacia el final de la enfermedad
  • Encanecimiento prematuro
  • Convulsiones
  • Sensibilidad a la radiación, incluyendo los rayos X médicos
  • Infecciones respiratorias severas que se repiten (reaparecen

Los primeros síntomas de la enfermedad aparecen sobre los dos años de vida, como la falta de equilibrio. Las telangiectasias no suelen aparecer hasta los 3-5 años de vida.
Las deficiencias neurológicas se producen como resultado de aplasia del timo, alteraciones del crecimiento y la maduración de los órganos y las telangiectasias.

La evolución lleva a un deterioro neurológico progresivo, que suele terminar con la muerte antes de los 30 años.


Diagnóstico clínico[editar]

El diagnóstico de A-T se basa en los hallazgos clínicos, incluyendo trastornos del habla, ataxia troncal y apraxia oculomotora entre otros síntomas, además de antecedentes familiares. Algunas pruebas que apoyan el diagnóstico incluyen niveles bajos de la proteína ATM intracelular, elevada concentración sérica de alfa-fetoproteína, translocación cromosómica 7; 14 en el análisis cromosómico de sangre periférica, inmunodeficiencia y radiosensibilidad demostrada por ensayos in vitro. A continuación se detallan algunas pruebas que permiten confirmar el diagnóstico de la enfermedad.

Pruebas[editar]

Concentración sérica de alfa-fetoproteína (AFP): La concentración sérica de AFP se encuentra por encima 10 ng/ml en más del 95% de los individuos con A-T. No obstante, hay que tener presente que dicha concentración puede ser superior a los valores normales en niños no afectados hasta la edad de 24 meses.

Inmunotransferencia de la proteína ATM: La proteína intracelular ATM se encuentra a concentraciones muy bajas en la mayoría de los pacientes con A-T. Hasta la fecha, ésta es la prueba clínica más sensible y específica para el diagnóstico de la enfermedad. Pequeñas cantidades de la proteína ATM ocasionalmente se han relacionado con un pronóstico más leve, aunque hay muchas excepciones a esto y se necesita una validación adicional. En individuos con A-T:

•En el 90% no se detecta la proteína ATM.
•Alrededor del 10% tiene trazas de ATM.
•Cerca del 1% presenta una cantidad normal de ATM pero con la pérdida de la actividad ATM serina / treonina quinasa.

Los ensayos de inmunotransferencia no son fáciles de cuantificar y por lo tanto la diferencia entre cantidades trazas de la proteína y ausencia de la misma son difíciles de determinar.

Actividad ATM serina / treonina quinasa: La actividad serina / treonina quinasa de la proteína ATM, se pueden evaluar mediante inmunotransferencia de lisados de células y anticuerpos comerciales para muchos sustratos fosforilados, dianas de la proteína ATM. Previamente, las células se someten a radiación para crear roturas de doble cadena del DNA y activar la actividad quinasa de la proteína. La muestra se evalúa 30 minutos después de la irradiación y los casos en los que no se detecte actividad serina / treonina quinasa, los niveles de la proteína ATM serán también indetectables. Aunque la actividad ATM quinasa es difícil de cuantificar constituye una prueba muy importante, sobre todo para la identificación de los individuos con A-T que presentan cantidades normales de la proteína ATM no funcional.

Análisis cromosómico: La translocación cromosómica 7; 14, se identifica en el 5% -15% de las células en los estudios cromosómicas de la sangre periférica de individuos con A-T. Los puntos de rotura están comúnmente en 14q11 (en el locus del receptor de células T-alfa) y en 14q32 (en el locus del receptor de células B [IGH]). Heterocigotos (portadores). Existe un nuevo ensayo, FC-pSMC1, que utiliza la citometría de flujo para medir la fosforilación intranuclear de la proteína SMC1, permitiendo distinguir de una forma clara a los individuos con ATM en heterocigosis de los normales y homocigotos [Nahas et al 2009].

Estudios genéticos moleculares[editar]

ATM es el único gen conocido asociado con la ataxia-telangiectasia. Más del 99% de los individuos que padecen A-T clásica tienen mutaciones en dicho gen. Se pueden realizar diversAs técnicas para el diagnóstico molecular:

•Los análisis de secuencia de la región codificante de ATM detectan aproximadamente el 90% de variaciones en la secuencia, aunque las consecuencias funcionales de las mismas a menudo son muy difíciles de interpretar. En general, la secuenciación del ADN para el diagnóstico de A-T es de menor sensibilidad y más caro que la inmunotransferencia. Además, las mutaciones intrónicas y deleciones heterocigóticas de un exón o de todo un gen no se detectan.
•Es posible realizar análisis de deleciones y duplicaciones de la región genómica. De las 600 mutaciones únicas reportadas en el gen ATM, aproximadamente 14 constituyen grandes deleciones genómicas (>500 pb) e incluyen a más de un exón; mientras que sólo se ha detectado una duplicación parcial (41- Kb) en dicho gen.
•Análisis de mutagénesis dirigidas permiten la rápida detección de los alelos patológicos comunes en poblaciones étnicas específicas.
•Análisis de ligamiento / análisis de haplotipos étnicos. El análisis de ligamiento implica la evaluación de polimorfismos de secuencia de ADN cercanos o incluidos en el gen de interés, con el fin de realizar un seguimiento de la mutación causante de la enfermedad en la familia.

Diagnóstico prenatal[editar]

El diagnóstico prenatal en embarazadas con un 25% de riesgo de que su hijo padezca la enfermedad, es posible mediante el análisis del ADN extraído de células fetales obtenidas por amniocentesis, realizado entre las 15-18 semanas de gestación o mediante el muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) entre las 10-12 semanas. Los dos alelos causantes de enfermedades en la familia deben ser identificados previamente antes de realizar la prueba prenatal. En este caso también sería posible realizar un diagnóstico genético preimplantatorio (DGP).


Tratamiento[editar]

Aún no existe cura para la ataxia – telangiectasia y el tratamiento principal es de apoyo. Se debe fomentar la participación de los pacientes en tantas actividades como les sea posible y que traten de llevar una vida normal. Se pueden llevar a cabo una serie de medidas de prevención para reducir la gravedad de la enfermedad. Así, para prevenir la rigidez muscular, mantener la movilidad funcional y minimizar las contracturas y la escoliosis, se recomienda realizar tratamientos de fisioterapia. Por otro lado, para los pacientes que tienen niveles normales de inmunoglobulinas en suero y buena respuesta mediada por anticuerpos, las vacunas contra el virus de la gripe y neumococos pueden disminuir el riesgo de infección y el agravamiento de su estado de salud. Los pacientes con deficiencias de IgG o aquellos que no responden bien con anticuerpos frente a vacunas, puede realizar terapia con inmunoglobulina. También debe evitarse el exceso de radiación ionizante, como el que tiene lugar en las radiografías, ya que pueden generar roturas cromosómicas que resulten en el desarrollo de neoplasias. Debido a la alta probabilidad de sufrir cáncer, es importante realizar una buena vigilancia y control, realizando continuas revisiones de los signos tempranos del cáncer, tales como pérdida de peso, moretones, dolor localizado o hinchazón. Además, dado que las células de individuos con AT son un 30% más sensible a la radiación ionizante, las dosis convencionales de radioterapia y quimioterapia son potencialmente letales en individuos con A-T. Por tanto, estas dosis a menudo se reducen en un 25% -50% y se establecen períodos más largos de recuperación entre los tratamientos. Por otro lado, la anestesia general conlleva riesgos únicos en personas con A-T, debido principalmente a la reducida capacidad respiratoria de los pacientes [McGrath-Morrow et 2008]. Por último, indicar que según se probado, el uso de esteroides puede mejorar temporalmente los síntomas neurológicos en los niños con ésta enfermedad, sin embargo, éstos reaparecen a los pocos días de suspender el tratamiento.


Terapia Específica[editar]

En este momento no se dispone de ningún tipo de terapia específica. Los transplantes de timo o médula ósea tampoco han supuesto ninguna mejora. No obstante, la identificación del gen cuya mutación causa la enfermedad podría permitir el desarrollo de alguna terapia que mejore el estado del paciente. Actualmente, los compuestos SMRT, desarrollados por el Doctor Gatti en Californa, ofrecen una esperanza de futuro apra aquellos apcientes que presentan mutaciones puntuales que generan codones de STOP prematuros frenando así la traducción de la proteína. Gracias a estos compuestos la lectura continua y la proteína puede traducirse de forma completa.[1]

Expectativas[editar]

En general, la ataxia – telangiectasia sigue un curso progresivo, aunque éste puede ser bastante variable y es difícil predecir cómo evolucionará en cada individuo. Aún dentro de familias, donde la mutación debería ser la misma, algunos niños presentan sobre todo dificultades neurológicas mientras que otros tienen infecciones recurrentes. Muchos niños ya necesitan una silla de ruedas a los 10 años y las infecciones pulmonares, como bronquitis y neumonía,son bastante comunes y pueden dañar éstos órganos aún cuando sean tratadas a tiempo. Por supuesto, cabe resaltar la alta probabilidad que tiene de padecer cáncer y la dificultad del tratamiento debido a su sensibilidad a radiaciones. Es común la muerte prematura, aunque algunos pacientes muestran mejores expectativas de vida y han superado los 50 años.


Posibles Complicaciones[editar]

  • Cáncer como linfoma
  • Diabetes
  • Cifosis
  • Trastorno progresivo del movimiento que lleva al uso de una silla de ruedas
  • Escoliosis
  • Infecciones pulmonares severas y recurrentes


Prevención[editar]

Los padres de un niño con este trastorno pueden tener un aumento leve en el riesgo de cáncer, por lo tanto, deben buscar asesoría genética y someterse a pruebas de detección de cáncer más exhaustivas.

  1. Lee, P; Martin NT, Nakamura K, Azghadi S, Amiri M, Ben-David U, Perlman S, Gatti RA, Hu H, Lowry WE. (07 May 2013). «SMRT compounds abrogate cellular phenotypes of ataxia telangiectasia in neural derivatives of patient-specific hiPSCs.». Nat Commun. 4:  pp. 1824.. doi:doi: 10.1038/ncomms2824.. 

[1]

Las parejas que tengan antecedentes familiares de esta afección y que estén pensando en tener hijos pueden solicitar asesoría genética.

Véase también[editar]

Enlaces externos[editar]


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