Alfaxalona

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Alfaxalona
Alphaxolone.svg
Alfaxan bottle.jpg
Nombre (IUPAC) sistemático
(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-17-acetyl-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-one
Identificadores
Número CAS 23930-19-0
Código ATC No adjudicado
Código ATCvet QN01AX05
PubChem 104845
DrugBank DB11371
ChemSpider 94637
UNII BD07M97B2A
KEGG D07282
ChEMBL 190279
Datos químicos
Fórmula C21H32O3 
Peso mol. 332.477 g/mol
Farmacocinética
Unión proteica 30-50%
Metabolismo Hepático
Vida media
  • 25 min (perros)
  • 45 min (gatos)
Excreción Por mayor parte renal
Datos clínicos
Nombre comercial Alfaxan
Estado legal S4 (AU) -only (CA) Lista IV (EUA)
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Alfaxalona es un neuroesteroide y anestésico general.[1][2]​ Es utilizado por los veterinarios con el nombre comercial Alfaxan[3]​ como un agente de inducción de la anestesia vía intravenosa. Aunque es más caro que otros agentes de inducción, se la prefiere a menudo por la ausencia de efectos depresivos en el sistema cardiovascular.[4]​ El efecto secundario más común es la apnea; cuando no va precedido por una premedicación con sedantes, tranquilizantes u opioides, los pacientes también pueden llegar a presentar agitación y sensación de hipersensibilidad.

Alfaxalona trabaja como modulador alostérico positivo en los receptores de GABAA y en concentraciones altas como agonista directa. El hígado la quita rápidamente, que la da dándolo una semivida de eliminación corta y la impide que acumula en el cuerpo, que baja la posibilidad de sobredosis.

Uso médico[editar]

Se usa la alfaxalona como un agente de inducción, un anestésico inyectable y como sedante en animales.[5]​Mientras se generalmente usa en el gato y el perro, también ha sido exitoso utilizar en el conejo,[6]​ el caballo, la oveja, el cerdo y animales exóticos como la jicotea elegante, el alojote, la iguana verde, el tití y la carpa.[7][8]​ En su uso como agente de inducción, alfaxalona causa que el animal se relajar bastante para que se puede intubatado, después de que se puede dar el anestésico inhalante. Administrar la premedicación aumenta la potencia de alfaxalona como un agente de inducción.[7]​ Se puede utilizar en vez de anestésicos inhalante en cirugías que duran menos de 30 minutos como una infusión de velocidad constante—esto es especialmente útil en procedimientos como bronchoscopias o reparar rasgaduras tráqueales porque el tubo traqueal no está en el medio.[4][9]​ Cuando la administración de alfaxalone para, el animales se devienen rápidamente.[10]

Cuando se da la alfaxalona como inyección intramusuclar (IM) se puede usarla como sedante, aunque esto requiere un volumen más grande (no todos países permiten la administración vía IM de ésta molécula).[11][12]

Sin embargo, la alfaxalona no tiene propiedades analgésicas.[7]

Formas disponibles[editar]

Aunque la alfaxalona no es autorizada para uso IM o subcutáneo uso en los Estados Unidos (porque ambas causan recuperaciones más largas con más agitación y hipersensibilidad a estímulos), se la da frecuentemente de vía IM en gatos, y está autorizada como tal en otros países.[4][13]

Alfaxalona está disuelta en 2-hidroxipropill-β ciclodextrina (que es tóxico a personas);[14]​ la ciclodextrina es una molécula grande derivada de almidón con un núcleo hidrófobo donde la alfaxalona se meta, dejando que ella puede disolverse en agua. Así, se puede vender como una disolución acuosa. La ciclodextrina y la alfaxalona actúan como una unidad, y sólo se disocian cuando llegan al cuerpo.[11][15]

La falta de preservativas en viales de alfaxalona la da un tiempo de caducidad extremamente corta cuando el sello ha sido roto porque los microbios pueden crecer dentro del vial.[14]​ Los instrucciones oficiales en el Reino Unido es que se toma la cantidad que necesita y desechar el resto inmediatamente. En los Estados Unidos, un vial de alfaxalona puede ser mantenido hasta seis horas después de su primer uso.[12]​ En Nueva Zelanda y Australia, un vial abierto puede ser mantenido en el refrigerador hasta siete días.[13]

Poblaciones específicas[editar]

Se ha usado alfaxalona para hacer cesáreas en gatos embarazados—aunque cruza el placenta y tiene algunos efectos en los gatitos, no hay la depresión respiratoria ni el efecto duradero. También se ha notado que es segura para usar en los cachorros y gatitos jóvenes.[16][17]

Se considera que alfaxalona es un agente anestésico bueno para perros con trastornos de ritmo cardíaco y para los lebreles.[13][18]

Efectos secundarios[editar]

Alfaxalona tiene relativamente pocos efectos secundarios en comparación con otros anestésicos; el más notable es la falta de depresión cardiovascular en dosis clínicas, el cual lo hace única entre anestésicos.[10][13]​ El efecto secundario más común es la depresión respiratoria: además de la apnea—lo más prevalente—, alfaxalona puede disminuir el índice respiratorio, volumen de minuto, y saturación de oxígeno en la sangre en gatos y perros.[17]​ Alfaxalona debe ser administrada sobre un periodo de 60 segundos al menos o hasta que la anestesia está inducida; administración rápida aumenta el riesgo de apnea.[5][13]​ Alfaxalona tiene algunos efectos depresivos en el sistema nervioso central, incluyendo una reducción en la circulación cerebral, el presión craneoencefálica y la temperatura.[17]

Los galgos—quiénes son más susceptibles a efectos secundarios anestésicos—puede tener un suministro de sangre y oxígeno bajado al hígado.[17]

Cuándo no se da premedicaciones, alfaxalona causa que los animales (especialmente el gato) sean agitados cuándo recuperando.[4][13]​ Perros y gatos hacen movimientos del nado de perro en el aire, vocalizan excesivamente, tienen reacciones exageradas a estímulos externos como luz o ruido y pueden quedarse rígido o crisparse. Por esta razón, se recomienda que ellos recuperando de anestesia por alfaxalona estén en una área tranquila y oscura.[17]

Sobredosis[editar]

El metabolismo y la eliminación rápidos de alfaxalona bajan la posibilidad de sobredosis.[10]​ Se necesita más de 28 tiempos de la dosis normal para causar toxicidad en gatos. Tales dosis, aun así, pueden causar presión de sangre baja, apnea, hipoxia y arritmia (causado por la apnea e hipoxia).[11]

Farmacología[editar]

Mecanismo de acción[editar]

La receptor de GABAA y sus varios sitios de unión.

Alfaxalona es un esteroide neuroactivo que se deriva de la progesterona, aunque no actúa como glucocorticoide o mineralocorticoide. En su lugar, trabaja en los receptores de GABAA.[19]​ Se une a los dominios M3/M4 de la subunidad α y modifica la receptora de manera alostérica para facilitar el movimiento de iones de cloruro a la célula, que resuelta en la hiperpolarización del nervio post-sináptico (que cuasa la inhibición de potenciales de acción). En concentraciones encima de 1 micromolar,[20]​ alfaxalona se une  a un sitio en la interfaz entre las subunidades α y β (cerca del sitio donde el GABA se une) y actúa como agonista de manera similar que las benzodiazepinas.[17][21]​ Sin embargo, alfaxalona no comparte el sitio de unión de la benzodiazepina, y de veras prefiere diferentes receptores de GABAA que las benzodiazepenas—trabaja más en la isoforma α1-β2-γ2-L.[22]​ Investigaciones sugieren que los esteroides neuroactivos aumentan la expresión de GABAA receptores, haciéndolo más difícil desarrollar la tolerancia.[21]

Farmacocinética[editar]

Se metaboliza alfaxalona rápidamente y no acumula en el cuerpo; su uso como un agente de inducción así no aumenta el tiempo necesario para recuperar de anestesia.[4][10]​ Si administre más despacio por diluirla en agua estéril, se puede usar menos alfaxalona.[9]​ Une a 30%-50% de proteínas de plasma,[23]​ y tiene una vida media de 25 minutos en perros y 45 minutos en los gatos con dosis clínicas (2 mg/kg y 5 mg/kg respectivamente). La farmacokinética de alfaxalona no es linear en los gatos o perros.[14][24]

La mayoría de alfaxalona está metabolizado en el hígado, aunque un poco tiene lugar en los pulmones y riñones también.[24]​ En el hígado, experimenta ambos el metabolismo de fase I (dependiente en citocromo P450) y de fase II (dependiente en la conjugación). Los productos de a fase I son igual en gatos y perros: alopregnatriona, 3β-alfaxalona, 20-hidroxi-3β-alfaxalona, 2-hidroxialfaxalona, y 2α-hidroxialfaxalona.[11][17]​ En perros, los metabolitos de la fase II metabolitos son alfaxalona glucurónida (el metabolito mayor), sulfato de 20-hidroxialfaxalona y 2α-hidroxialfaxalona glucurónida. En gatos, hay una producción más grande de sulfato de 20-hidroxialfaxalona que alfaxalona glucurónida; los gatos también tienen 3β-alfaxalona-sulfato, el cual no es presentar en perros.[11][17]

La alfaxalona se excreta por mayor parte en la orina, aunque un poco se excreta en la bilis también.

Química[editar]

Progesterona (izquierda) y su derivado, alfaxolana (derecha); las diferencias están marcado en rosa.

Alfaxalona es un sintético esteroide un derivado de progesterona. Específicamente, hay una modificación en que la cetona de C3 en progesterona ha sido reducido a un grupo hidró, el doble enlace entre C4 y C5 ha sido reducido a un enlace sencillo y una cetona ha sido sustituida en C11. Alfaxalona es también un derivada de alopregnanolona, con que se difieren sólo la adición de la cetona en C11. Otros esteroides relacionados estrechamentes incluyen ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, pregnanolona y renanolona.[1]

Historia[editar]

En 1941, se ha discubierto la que progesterona y 5β-pregnanediona tenían efectos depresivos del sistema nervioso central en roedores. Esto empezó una búsqueda para hacer un esteroide sintético que se podría utilizar como un anestésico. La mayoría de estos esfuerzos estuvo apuntado en hacer alfaxalone más soluble en agua.[21]

En 1971, una combinación de la alfaxalona y el acetate de alfadolona se hizo público como los anestésicos Althesin (para uso humano) y Saffan (para uso veterinario).[7][24]​ El dos fueron disueltos en Cremophor EL: un tensoactivo de aceite de ricino polioxietilado.[14]

Althesin fue retirado del mercado en 1984 por causar la anafilaxia; sea más tarde encontrado que este se debió a Cremphor EL, el cual causó la liberación de histamina más que alfaxolona o alfadolona.[7][13][21]​ Saffan fue retirado del uso para perros, pero se quedó disponible para otros animales, porque ningunos del ellos tenían la liberación de histamina al mismo extentos que los perros.[25]​ Sea todavía especialmente valorado en gatos para la falta de efectos depresivos en el sistema cardiovascular, el cual lo hizo tres tiempo menos fatal que cualquier otro anestésico en el mercado a este tiempo.[7][9]​ La liberación de histamina causó que la mayoría de gatos (70%) tuvo edema e hiperemia en las orejas y patas;[26]​ sólo algunos también tuvo edema del laringe o de los pulmones.[25]

En 1999, una forma liofilizada de alfaxalone se hizo público para gatos.[11]​ El fármaco nuevo, Alfaxan, utilizó una ciclodextrina en vez de Camphor EL como agente cargador para hacer alfaxalona más soluble en agua.[13]​ No se incluyó alfadolona en la mezcla, porque sus efectos hipnóticos eran bastante débiles.[25]​ Se puso una forma acuosa de Alfaxan en el mercado en Australia en 2000-2001 y finalmente se retiró Saffan del mercado en 2002. Se puso Alfaxan en el mercado en el Reino Unido en 2007, Europa central en 2008, Canadá en 2011, y los Estados Unidos en 2012.[11][12]

Actualmente, una forma humana de alfaxalona está en desarrollo bajo el nombre «Phaxan», en que se disolverá la alfaxalona en 7-sulfo-butilo-éter-β-cyclodextrina, el cual, a diferencia de la ciclodextrina utilizada en Alfaxan, no es tóxico a personas.[14]

Nombres de marca[editar]

Alfaxalona era vendida en 1971 en combinación con alfadolone acetato bajo el nombre de marca Althesin para uso humano y Saffan para uso veterinario.[17][27]​ Althesin Estuvo retirado del mercado en 1984, mientras que Saffan quedó marketed.[28]​ Una formulación nueva que contiene alfaxalone sólo estuvo introducido para uso veterinario en 1999 bajo el nombre de marca Alfaxan. Siguiendo la introducción de Alfaxan, Saffan era gradualmente interrumpido y es ahora ya no marketed.[29]​ Otra formulación nueva que contiene alfaxalone sólo es actualmente debajo desarrollo para uso en humanos con el nombre de marca provisional Phaxan.[30]

Disponibilidad[editar]

Alfaxalone Es marketed para uso veterinario bajo el nombre de marca Alfaxan en un número de países, incluyendo Australia, Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, Irlanda, Japón, el Netherlands, Nueva Zelanda, Sudáfrica, Corea del Sur, España, Taiwán, el Reino Unido, y los Estados Unidos.[31][32]

Referencias[editar]

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