Adenovirus oncolítico

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Se han estudiado ampliamente variedades de adenovirus como vector viral para terapia génica y también como un virus oncolítico.[1]

De los muchos virus diferentes que están siendo estudiados para un potencial oncolítico, un adenovirus fue el primero en ser aprobado por una agencia reguladora, la cepa modificada genéticamente H101. La aprobación reguladora fue obtenida en 2005 por la Administración General de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello.[2][3]

Ingeniería del adenovirus oncolítico[editar]

Los Adenovirus tienen hasta el momento tres generaciones de desarrollo.[4]​ Algunas de las estrategias de modificación de adenovirus se describen a continuación.

Atenuación[editar]

Para que se produzca la replicación del adenovirus, la célula huésped debe inducirse a la fase S por proteínas virales que interfieren con las proteínas del ciclo celular. El gen adenoviral E1A es responsable de la inactivación de varias proteínas, incluyendo la retinoblastoma, lo que permite la entrada en la fase S. El gen del adenovirus E1B55kDa coopera con otro producto adenoviral, E4ORF6, para inactivar el gen p53, evitando así la apoptosis. Se propuso inicialmente que este adenovirus mutante careciera del gen E1B55kDa, dl1520 (ONYX-15), pudiéndose replicar de forma selectiva en células deficientes en p53.
Un adenovirus de replicación condicionada (CRAd) con la supresión de 24 pares de bases en el dominio de unión del retinoblastoma de la proteína E1A (Ad5- Δ24E3), es incapaz de silenciar el retinoblastoma, y por tanto incapaz de inducir a la fase S en las células huésped. Esto restringe Ad5-Δ24E3 a la replicación sólo en células proliferadas, como las células tumorales.

Focalización (Targeting)[editar]

El grupo más utilizado generalmente de adenovirus es el serotipo 5 (Ad5), cuya unión a las células huésped es iniciada por las interacciones entre los virus Coxsackie y el adenovirus receptor (CAR), y el dominio del knob o nudo cromosómico del adenovirus en la superficie del trímero proteínico. La expresión CAR es necesaria para la infección por adenovirus .[5]​ Aunque este ampliamente expresado en las células epiteliales, la expresión CAR en los tumores es extremadamente variable, lo que conduce a una resistencia a la infección por Ad5. Refocalizando Ad5 desde CAR, a otro receptor que se expresa de forma ubicua en células cancerosas, pudiendo superar esta resistencia.
  • Moléculas adaptadoras
Bio-moléculas específicas adaptadoras pueden ser administradas junto con el virus para redirigir el tropismo viral a la superficía proteínica. Estas moléculas son proteínas de fusión que se componen de un anticuerpo generado contra el knob de la superficie proteínica del adenovirus, fusionado a una unión natural de un receptor de la superficie celular.[7] El uso de moléculas adaptadoras ha demostrado que aumenta la transducción viral. Aun así, los adaptadores añaden cierta complejidad al sistema, y el efecto de la molécula adaptadora de la unión en la estabilidad del virus es incierta. 
  • Abrigo-modificación de proteína
Este método implica genéticamente modificando el ámbito de @knob de la fibra del viral proteína de abrigo para alterar su especificidad. Los péptidos cortos añadieron al C-fin terminal de la proteína de abrigo exitosamente alterada viral tropismo.[6]​ La adición de péptidos más grandes al C-terminus no es viable porque reduce adenovirus integridad, posiblemente debido a un efecto encima fibra trimerisation. La proteína de fibra también contiene un HOLA-estructura de bucle, los cuales pueden tolerar inserciones de péptido de hasta 100 residuos sin cualesquier efectos negativos en adenovirus integridad. Un RGD el motivo insertado al HOLA bucle de la proteína de @knob de la fibra, especificidad de cambios hacia integrins, los cuales son frecuentemente encima-expresados en oesophageal adenocarcinoma.[6][7]​ Cuándo combinado con una forma de no-transductional apuntando, estos virus probaron para ser eficaces y agentes terapéuticos selectivos para Oesophageal Adenocarcinoma.

Transcriptional Apuntando[editar]

Cyclooxygenase-2 enzima (Cox-2) la expresión está elevada en una gama de cánceres, y ha abajo expresión de hígado, haciéndolo un adecuado tumour-promotor concreto. AdCox2Lluc es un CRAd apuntó contra oesophageal adenocarcinoma por colocar los genes tempranos bajo el control de un Cox-2 promotor (adenoviruses tiene dos genes tempranos, E1Un y E1B, aquello es esencial para replicación).[7]​ Cuándo combinado con transductional apuntando, AdCox2Lluc potencial mostrado para tratamiento de Oesophageal Adenocarcinoma. Cox-2 es también un posible tumour-candidato de promotor concreto para otros tipos de cáncer, incluyendo cáncer ovárico.

Oncorine (H101)[editar]

H101 y el muy similar Onyx-015 ha sido engineered para sacar un viral mecanismo de defensa que interacciona con un gen humano normal p53, el cual es muy frecuentemente dysregulated en células de cáncer.[3]​ A pesar de las promesas de tempranos en vivo trabajo de laboratorio, estos virus no específicamente infectan células de cáncer, pero todavía matan células de cáncer preferentially.[3]​ Mientras índices de supervivencia global no son sabidos, índices de respuesta de plazo corto son aproximadamente plegados para H101 quimioterapia de plus cuándo comparada a quimioterapia sólo.[3]​ Aparece para trabajar más cuándo inyectado directamente a un tumour, y cuándo cualquier fiebre resultante no es suprimida.[3]​ Systemic Terapia (como a través de infusión a través de una línea intravenosa) es deseable para tratar metastatic enfermedad.[8]​ Es ahora marketed bajo el nombre de marca Oncorine.[9]

Onyx-015[editar]

Onyx-015 es un experimental oncolytic el virus creado por genéticamente ingeniería un adenovirus.[10]​ Lo Ha sido trialed como tratamiento posible para cáncer. El E1B-55kDa el gen ha sido eliminado dejando el virus a selectively replicate en y lyse p53-células de cáncer deficiente.[11]

Evolución dirigida[editar]

La búsqueda tradicional ha focussed en especies C Adenovirus serotype 5 (Anuncio5) para crear oncolytic vacunas para el uso potencial cuando tratamiento de cáncer. Aun así, el dato reciente sugiere que no pueda ser el virus mejor serotype para derivar todo oncolytic agentes para tratar malignidades humanas.[12]​ Por ejemplo, oncolytic las vacunas basaron en el Anuncio5 serotype haber relativamente eficacia clínica pobre como monotherapies.[13][14][15][16]​ La necesidad para aumentado potency (infectivity y lytic actividad) ha dirigido a una búsqueda expandida que implica un número más grande de menos bien estudiado adenovirus serotypes.

Uno no-especies C oncolytic adenovirus actualmente en el desarrollo es ColoAd1. Esté creado utilizando un proceso de “evolución dirigida”. Esto implica la creación de nuevo viral variantes o serotypes específicamente dirigidos contra tumour células vía rondas de la selección dirigida que utiliza poblaciones grandes de aleatoriamente generados recombinant virus de precursor. La biodiversidad aumentada producida por el paso de recombinación homólogo inicial proporciona una piscina aleatoria grande de viral candidatos cuáles entonces pueden ser pasados a través de una serie de pasos de selección diseñó para dirigir hacia un pre-resultado especificado (p. ej. tumor más alto actividad concreta) sin requerir cualquier conocimiento anterior del resultante viral mecanismos que es responsable para aquel resultado.[17]​ Uno la aplicación particular de esta aproximación produjo ColoAd1, el cual es un Anuncio novel 11p/Anuncio3 chimeric Grupo B oncolytic virus con especificidad para cáncer de colon humano y un espectro ancho de anti-actividad de cáncer en común sólida tumours.[17]​ La eficacia terapéutica de ColoAd1 actualmente está siendo evaluado en tres pruebas clínicas actuales (ve la UE Registro de Pruebas Clínicas para detalles más lejanos). ColoAd1 potency puede ser más allá realzado vía el uso de terapéutico transgenes, los cuales pueden ser introducidos al ColoAd1 genoma sin compromising la selectividad o actividad del virus.

De fondo[editar]

Tumours Forma en células cuándo las mutaciones en genes implicaron en control de ciclo de la célula y apoptosis acumula con el tiempo.[18]​ Más tumours estudiado, tiene defectos en el p53 tumor suppressor pathway. p53 es un factor de transcripción que juegos una función en apoptosis, ciclo de célula y reparación de ADN.[19]​ Bloquea progresión de célula en respuesta a ADN o tensión celulares daño. Muchos virus replicate por alterar el ciclo de célula y explotando el mismo pathways aquello está alterado en células de cáncer.[20]​ E1B las proteínas produjeron por adenoviruses proteger la célula infectada por obligatorio a y degradando el p53 factores de transcripción, impidiendo él de apuntar la célula para apoptosis.[21]​ Esto deja el virus a replicate, paquete su genoma, lyse la célula y extendido a células nuevas.

Esto dio aumento a la idea que un alterado adenovirus podría soler objetivo y eliminar células de cáncer. Onyx-015 es un adenovirus aquello estuvo desarrollado en 1987 con la función del E1B el gen golpeó fuera, significando las células infectaron con Onyx-015 es incapaz de bloqueador p53 función.[22]​ Si Onyx-015 infecta una célula normal, con un funcionamiento p53 gen, sea impedido de multiplicar por la acción del p53 factor de transcripción. Aun así si Onyx-015 infecta un p53 célula deficiente tenga que ser capaz de sobrevivir y replicate, resultando en destrucción selectiva de células de cáncer.

Pruebas[editar]

ColoAd1 de PsiOxus Therapeutics ha introducido Fase yo/II estudio clínico con su oncolytic vacuna. Realiza por etapas yo de la prueba recruited pacientes con metastatic tumores sólidos y evidencia mostrada para replicación de virus dentro de tumour sitios después de entrega intravenosa. La segunda fase del ColoAd1 estudio implicará la comparación de intra-tumoural versus inyección intravenosa para examinar viral replicación, viral @spread, tumour necrosis y anti-tumoural respuestas inmunes (ve la UE Registro de Pruebas Clínicas para detalles más lejanos).

La patente para ONYX-015 estuvo aguantado por ONYX Pharmaceuticals y esté utilizado en combinación con el estándar chemotherapeutic agentes cisplatin y 5-fluorouracil para combatir cabeza y cuello tumours.[23][24]​ Onyx-015 ha sido extensamente probado en pruebas clínicas, con el dato que indica que es seguro y selectivo para cáncer.[25]​ Aun así, el efecto terapéutico limitado ha sido inyección siguiente demostrada y systemic @spread del virus no fue detectado.[26]ONYX-015 cuándo combinado con quimioterapia, aun así, probó razonablemente eficaz en una proporción de casos. Durante estas pruebas un plethora de los informes emergieron desafiar el subyacentes p53-selectividad, con algunos informa mostrar que en algunos cánceres con un salvajes-tipo p53 ONYX-015 de hecho hizo mejor que en su mutante p53 counterparts. Estos informa retrasados el adelanto a través de Fase #III pruebas en los EE.UU., aun así recientemente China autorizó ONYX-015 para uso terapéutico como H101.[27]​ Desarrollo más lejano de Onyx-015 estuvo abandonado en el temprano @2000s, los derechos que son vendidos a la compañía china, Shanghai Sunway Biotech. Encima noviembre 17, 2005, la Comida Estatal china y Administración de Fármaco aprobaron H101, un oncolytic adenovirus similar a Onyx-015 (E1B-55K/E3B-eliminado), para uso en combinación con quimioterapia para el tratamiento de tardío-escenificar refractario nasopharyngeal cáncer.[28][29]​ Exterior de China, el empujón a la clínica para ONYX-015 ha sido en gran parte sido interrumpido para razones financieras y hasta un mecanismo real puede ser encontrado.[30]

Ver también[editar]

Referencias[editar]

  1. Pandha, K. J. Harrington ; edited by Richard G. Vile, Hardev (2008). Viral therapy of cancer. Hoboken, N.J.: Wiley. pp. 1-13. ISBN 9780470019221. 
  2. Frew, Sarah E; Sammut, Stephen M; Shore, Alysha F; Ramjist, Joshua K; Al-Bader, Sara; Rezaie, Rahim; Daar, Abdallah S; Singer, Peter A (2008). «Chinese health biotech and the billion-patient market». Nature Biotechnology 26 (1): 37-53. PMID 18183014. doi:10.1038/nbt0108-37. 
  3. a b c d e Garber, K. (2006). «China Approves World's First Oncolytic Virus Therapy for Cancer Treatment». JNCI Journal of the National Cancer Institute 98 (5): 298-300. PMID 16507823. doi:10.1093/jnci/djj111. 
  4. Doronin, K; Shayakhmetov, DM (2012). «Construction of targeted and armed oncolytic adenoviruses.». Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 797: 35-52. PMID 21948467. doi:10.1007/978-1-61779-340-0_3. 
  5. Li, Y; Pong, RC; Bergelson, JM; Hall, MC; Sagalowsky, AI; Tseng, CP; Wang, Z; Hsieh, JT (1999). «Loss of adenoviral receptor expression in human bladder cancer cells: A potential impact on the efficacy of gene therapy». Cancer Research 59 (2): 325-30. PMID 9927041. 
  6. a b Wickham, Thomas J. (2003). «Ligand-directed targeting of genes to the site of disease». Nature Medicine 9 (1): 135-9. PMID 12514727. doi:10.1038/nm0103-135. 
  7. a b Davydova, J.; Le, LP; Gavrikova, T; Wang, M; Krasnykh, V; Yamamoto, M (2004). «Infectivity-Enhanced Cyclooxygenase-2-Based Conditionally Replicative Adenoviruses for Esophageal Adenocarcinoma Treatment». Cancer Research 64 (12): 4319-27. PMID 15205347. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0064. 
  8. Ayllón Barbellido, S; Campo Trapero, J; Cano Sánchez, J; Perea García, MA; Escudero Castaño, N; Bascones Martínez, A (2008). «Gene therapy in the management of oral cancer: Review of the literature». Medicina oral, patología oral y cirugía bucal 13 (1): E15-21. PMID 18167474. 
  9. Guo, J; Xin, H (Nov 24, 2006). «Chinese gene therapy. Splicing out the West?». Science 314 (5803): 1232-5. PMID 17124300. doi:10.1126/science.314.5803.1232. 
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  12. Parato KA, Senger D, Forsyth PA, Bell JC.
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  14. Yu DC, Working P, Ando D.
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