Diferencia entre revisiones de «Hipótesis dopaminérgica»

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== Introducción ==
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Algunos investigadores han sugerido que los sistemas de dopamina en la [[vía mesolímbica]] pueden contribuir a los «síntomas positivos» de la esquizofrenia<ref name="Carlson">{{cite book|last1=Carlson|first1=Neil R.|title=Physiology of behavior|date=2013|publisher=Pearson|location=Boston|isbn=978-0205239399|edition=11th}}</ref> (mientras que los problemas con la función de dopamina en la [[vía mesocortical]] pueden ser responsables de los «síntomas negativos», como la [[avolición]] y la [[alogia]]). La expresión anormal, por lo tanto, la distribución del receptor D<sub>2</sub> entre estas áreas y el resto del cerebro también puede estar implicada en la esquizofrenia, específicamente en la [[Acmé|fase aguda]]. Un exceso relativo de estos receptores dentro del [[sistema límbico]] significa que el [[área de Broca]], que puede producir un lenguaje ilógico, tiene una conexión anormal con el [[área de Wernicke]], que comprende el lenguaje pero no lo crea. Se toma en cuenta que la variación en la distribución se observa dentro de los individuos, por lo que las anormalidades de esta característica probablemente juegan un papel importante en todas las enfermedades psicológicas. Las alteraciones individuales se producen por diferencias dentro de las vías glutamatérgicas dentro del sistema límbico, que también están implicadas en otros síndromes psicóticos. Entre las alteraciones de la estructura sináptica y global, las anomalías más significativas se observan en el [[fascículo uncinado]]<ref>{{cite journal | authors = McIntosh AM, Muñoz Maniega S, Lymer GK, McKirdy J, Hall J, Sussmann JE, Bastin ME, Clayden JD, Johnstone EC, Lawrie SM | language = en | title = White matter tractography in bipolar disorder and schizophrenia | journal = Biological Psychiatry | volume = 64 | issue = 12 | pages = 1088–92 | date = diciembre de 2008 | pmid = 18814861 | doi = 10.1016/j.biopsych.2008.07.026 }}</ref> y el [[giro cingulado]].<ref name=Haznedar>{{cite journal | authors = Haznedar MM, Buchsbaum MS, Hazlett EA, Shihabuddin L, New A, Siever LJ |language = en| title = Cingulate gyrus volume and metabolism in the schizophrenia spectrum | journal = Schizophrenia Research | volume = 71 | issue = 2–3 | pages = 249–62 | date = diciembre de 2004 | pmid = 15474896 | doi = 10.1016/j.schres.2004.02.025 }}</ref> La combinación de estos crea una profunda disimetría de la señalización inhibitoria prefrontal, desplazada positivamente hacia el lado dominante. Finalmente, el giro cingulado se atrofia hacia la parte anterior, debido a la [[depresión a largo plazo]] (DLP) y la [[potenciación a largo plazo]] (LTP, por sus siglas en inglés) de las señales anormalmente fuertes transversalmente a través del cerebro.<ref>{{cite journal | authors = Schlaug G, Marchina S, Norton A | title = Evidencia de plasticidad en los tractos de materia blanca de pacientes con afasia crónica de Broca sometidos a terapia del habla intensa basada en entonación | journal = Annals of the New York Academy of Sciences | volume = 1169 | issue = 1 | pages = 385–94 | date = julio de 2009 | pmid = 19673813 | pmc = 2777670 | doi = 10.1111/j.1749-6632.2009.04587.x | bibcode = 2009NYASA1169..385S }}</ref> Esto, combinado con un déficit relativo en la entrada de [[GABAérgico]] al área de Wernicke, cambia el equilibrio de la comunicación bilateral a través del cuerpo calloso posteriormente.<ref>{{cite journal | authors = Nakamura M, McCarley RW, Kubicki M, Dickey CC, Niznikiewicz MA, Voglmaier MM, Seidman LJ, Maier SE, Westin CF, Kikinis R, Shenton ME | title = Fronto-temporal disconnectivity in schizotypal personality disorder: a diffusion tensor imaging study | journal = Biological Psychiatry | volume = 58 | issue = 6 | pages = 468–78 | date = septiembre de 2005 | pmid = 15978550 | pmc = 2768055 | doi = 10.1016/j.biopsych.2005.04.016 }}</ref> Mediante este mecanismo, la comunicación hemisférica se desplaza mucho hacia la parte posterior izquierda/dominante. Como tal, el lenguaje espontáneo de Broca puede propagarse a través del sistema límbico hasta la [[corteza auditiva]] terciaria. Esta señalización retrógrada hacia los lóbulos temporales hace que los lóbulos parietales no lo reconozcan como resultados internos en las alucinaciones auditivas típicas de la esquizofrenia crónica.<ref name="Friston">{{cite journal |last1=Friston |first1=KJ |title=Hipótesis de la desconexión. |journal=Schizophrenia research |date=10 de marzo de 1998 |volume=30 |issue=2 |pages=115-25 |doi=10.1016/s0920-9964(97)00140-0 |pmid=9549774}}</ref>
Algunos investigadores han sugerido que los sistemas de dopamina en la [[vía mesolímbica]] pueden contribuir a los «síntomas positivos» de la esquizofrenia<ref name="Carlson">{{cite book|last1=Carlson|first1=Neil R.|title=Physiology of behavior|date=2013|publisher=Pearson|location=Boston|isbn=978-0205239399|edition=11th}}</ref><ref name=":0">{{Cita publicación|url=http://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-profesional-3-articulo-farmacoterapia-esquizofrenia-13094212|título=Farmacoterapia de la esquizofrenia|apellidos=Gómez Ayala|nombre=Adela Emilia|fecha=1 de octubre de 2006|publicación=Farmacia Profesional|volumen=20|número=9|páginas=73–78|fechaacceso=20 de marzo de 2020|idioma=|issn=0213-9324|doi=|pmid=}}</ref> (mientras que los problemas con la función de dopamina en la [[vía mesocortical]] pueden ser responsables de los «síntomas negativos», como la [[avolición]] y la [[alogia]]).<ref name=":0" /> La expresión anormal, por lo tanto, la distribución del receptor D<sub>2</sub> entre estas áreas y el resto del cerebro también puede estar implicada en la esquizofrenia, específicamente en la [[Acmé|fase aguda]]. Un exceso relativo de estos receptores dentro del [[sistema límbico]] significa que el [[área de Broca]], que puede producir un lenguaje ilógico,<ref name=":1">{{Cita web|url=https://www.cochrane.org/es/CD009555/SCHIZ_dosis-de-clozapina-en-la-esquizofrenia|título=Dosis de clozapina en la esquizofrenia|fechaacceso=20 de marzo de 2020|sitioweb=www.cochrane.org|idioma=}}</ref> tiene una conexión anormal con el [[área de Wernicke]], que comprende el lenguaje pero no lo crea. Se toma en cuenta que la variación en la distribución se observa dentro de los individuos, por lo que las anormalidades de esta característica probablemente juegan un papel importante en todas las enfermedades psicológicas. Las alteraciones individuales se producen por diferencias dentro de las vías glutamatérgicas dentro del sistema límbico, que también están implicadas en otros síndromes psicóticos. Entre las alteraciones de la estructura sináptica y global, las anomalías más significativas se observan en el [[fascículo uncinado]]<ref>{{cite journal | authors = McIntosh AM, Muñoz Maniega S, Lymer GK, McKirdy J, Hall J, Sussmann JE, Bastin ME, Clayden JD, Johnstone EC, Lawrie SM | language = en | title = White matter tractography in bipolar disorder and schizophrenia | journal = Biological Psychiatry | volume = 64 | issue = 12 | pages = 1088–92 | date = diciembre de 2008 | pmid = 18814861 | doi = 10.1016/j.biopsych.2008.07.026 }}</ref> y el [[giro cingulado]].<ref name=Haznedar>{{cite journal | authors = Haznedar MM, Buchsbaum MS, Hazlett EA, Shihabuddin L, New A, Siever LJ |language = en| title = Cingulate gyrus volume and metabolism in the schizophrenia spectrum | journal = Schizophrenia Research | volume = 71 | issue = 2–3 | pages = 249–62 | date = diciembre de 2004 | pmid = 15474896 | doi = 10.1016/j.schres.2004.02.025 }}</ref> La combinación de estos crea una profunda disimetría de la señalización inhibitoria prefrontal, desplazada positivamente hacia el lado dominante. Finalmente, el giro cingulado se atrofia hacia la parte anterior, debido a la [[depresión a largo plazo]] (DLP) y la [[potenciación a largo plazo]] (LTP, por sus siglas en inglés) de las señales anormalmente fuertes transversalmente a través del cerebro.<ref>{{cite journal | authors = Schlaug G, Marchina S, Norton A | title = Evidencia de plasticidad en los tractos de materia blanca de pacientes con afasia crónica de Broca sometidos a terapia del habla intensa basada en entonación | journal = Annals of the New York Academy of Sciences | volume = 1169 | issue = 1 | pages = 385–94 | date = julio de 2009 | pmid = 19673813 | pmc = 2777670 | doi = 10.1111/j.1749-6632.2009.04587.x | bibcode = 2009NYASA1169..385S }}</ref> Esto, combinado con un déficit relativo en la entrada de [[GABAérgico]] al área de Wernicke, cambia el equilibrio de la comunicación bilateral a través del cuerpo calloso posteriormente.<ref>{{cite journal | authors = Nakamura M, McCarley RW, Kubicki M, Dickey CC, Niznikiewicz MA, Voglmaier MM, Seidman LJ, Maier SE, Westin CF, Kikinis R, Shenton ME | title = Fronto-temporal disconnectivity in schizotypal personality disorder: a diffusion tensor imaging study | journal = Biological Psychiatry | volume = 58 | issue = 6 | pages = 468–78 | date = septiembre de 2005 | pmid = 15978550 | pmc = 2768055 | doi = 10.1016/j.biopsych.2005.04.016 }}</ref> Mediante este mecanismo, la comunicación hemisférica se desplaza mucho hacia la parte posterior izquierda/dominante. Como tal, el lenguaje espontáneo de Broca puede propagarse a través del sistema límbico hasta la [[corteza auditiva]] terciaria. Esta señalización retrógrada hacia los lóbulos temporales hace que los lóbulos parietales no lo reconozcan como resultados internos en las alucinaciones auditivas típicas de la esquizofrenia crónica.<ref name="Friston">{{cite journal |last1=Friston |first1=KJ |title=Hipótesis de la desconexión. |journal=Schizophrenia research |date=10 de marzo de 1998 |volume=30 |issue=2 |pages=115-25 |doi=10.1016/s0920-9964(97)00140-0 |pmid=9549774}}</ref>


Además, se observan reducciones significativas del volumen de la [[materia gris]] cortical en este trastorno. Específicamente, el hemisferio derecho se atrofia más, mientras que ambos lados muestran una disminución marcada en el volumen frontal y posterior.<ref>{{cite journal | authors = Harvey I, Ron MA, Du Boulay G, Wicks D, Lewis SW, Murray RM | title = Reducción del volumen cortical en la esquizofrenia en la resonancia magnética. | journal = Psychological Medicine | volume = 23 | issue = 3 | pages = 591–604 | date = agosto de 1993 | pmid = 8234567 | doi = 10.1017/S003329170002537X }}</ref> Esto indica que ocurre una [[plasticidad neuronal]] anormal, donde ciertos circuitos de retroalimentación se vuelven tan potentes, otros reciben poca transmisión glutaminérgica. Este es un resultado directo de la entrada dopaminérgica anormal al [[cuerpo estriado]], por lo tanto [indirectamente] desinhibición de la actividad talámica. La naturaleza excitadora de la transmisión dopaminérgica significa que la [[Hipótesis glutamatérgica|hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia]] está inextricablemente entrelazada con este funcionamiento alterado. [[5-HT]] también regula los neurotransmisores de monoamina, incluida la transmisión dopaminérgica. Específicamente, el [[receptor 5-HT2A]] regula la entrada cortical a los ganglios basales y muchos antipsicóticos típicos y atípicos son antagonistas de este receptor. Varios antipsicóticos también son antagonistas en el [[receptor 5-HT2C]], lo que conduce a la liberación de dopamina en las estructuras donde se expresa 5-HT2C; cuerpo estriado, corteza prefrontal, [[núcleo accumbens]], [[Cuerpo amigdalino|amígdala]], hipocampo (todas las estructuras indicadas en esta enfermedad), y actualmente se cree que es una razón por la cual los antipsicóticos con propiedades antagonistas de 5HT2C mejoran los [[Esquizofrenia#Síntomas negativos|síntomas negativos]]. Se necesita más investigación para explicar la naturaleza exacta de la transmisión química alterada en este trastorno.
Además, se observan reducciones significativas del volumen de la [[materia gris]] cortical en este trastorno. Específicamente, el hemisferio derecho se atrofia más, mientras que ambos lados muestran una disminución marcada en el volumen frontal y posterior.<ref>{{cite journal | authors = Harvey I, Ron MA, Du Boulay G, Wicks D, Lewis SW, Murray RM | title = Reducción del volumen cortical en la esquizofrenia en la resonancia magnética. | journal = Psychological Medicine | volume = 23 | issue = 3 | pages = 591–604 | date = agosto de 1993 | pmid = 8234567 | doi = 10.1017/S003329170002537X }}</ref> Esto indica que ocurre una [[plasticidad neuronal]] anormal, donde ciertos circuitos de retroalimentación se vuelven tan potentes, otros reciben poca transmisión glutaminérgica. Este es un resultado directo de la entrada dopaminérgica anormal al [[cuerpo estriado]], por lo tanto [indirectamente] desinhibición de la actividad talámica. La naturaleza excitadora de la transmisión dopaminérgica significa que la [[Hipótesis glutamatérgica|hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia]] está inextricablemente entrelazada con este funcionamiento alterado. [[5-HT]] también regula los neurotransmisores de monoamina, incluida la transmisión dopaminérgica. Específicamente, el [[receptor 5-HT2A]] regula la entrada cortical a los ganglios basales y muchos antipsicóticos típicos y atípicos son antagonistas de este receptor. Varios antipsicóticos también son antagonistas en el [[receptor 5-HT2C]], lo que conduce a la liberación de dopamina en las estructuras donde se expresa 5-HT2C; cuerpo estriado, corteza prefrontal, [[núcleo accumbens]], [[Cuerpo amigdalino|amígdala]], hipocampo (todas las estructuras indicadas en esta enfermedad), y actualmente se cree que es una razón por la cual los antipsicóticos con propiedades antagonistas de 5HT2C mejoran los [[Esquizofrenia#Síntomas negativos|síntomas negativos]].<ref>{{Cita web|url=http://psicofarmacologia.com/antipsicoticos/mecanismo-de-accion-de-los-antipsicoticos-de-primera-y-segunda-generacion|título=Mecanismo de acción de los antipsicóticos de primera y segunda generación|fechaacceso=20 de marzo de 2020|sitioweb=Instituto de Psicofarmacología|idioma=}}</ref> Se necesita más investigación para explicar la naturaleza exacta de la transmisión química alterada en este trastorno.

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Evidencia reciente sobre una variedad de modelos animales de psicosis, como la sensibilización del comportamiento animal por [[anfetamina]] o [[fenciclidina]] (PCP, polvo de ángel)<ref>{{cite journal |author1=Carlsson M. |author2=Carlsson A. | year = 1990 | title = Esquizofrenia: Un neurotransmisor subcortical | journal = Schizophrenia Bulletin | volume = 16 | issue = 3| pages = 425–430 | doi=10.1093/schbul/16.3.425|pmid=1981107 }}</ref> o [[esteroide]]s en exceso, o mediante la eliminación de varios genes ([[COMT]], [[Dopamina beta-hidroxilasa|DBH]], [[GPRK6]], [[RGS9]], RIIbeta), o haciendo lesiones cerebrales en animales recién nacidos, o induciendo partos animales anormalmente por cesárea, todos inducen una marcada hipersensibilidad conductual a la dopamina y un marcado aumento en el número de receptores de dopamina D<sub>2</sub> en el estado de alta afinidad por la dopamina.<ref name="See2"/> Este último trabajo implica que hay múltiples genes y vías neuronales que pueden conducir a la psicosis y que todas estas vías de psicosis múltiples convergen a través del estado de alta afinidad del receptor D<sub>2</sub>, el objetivo común para todos los antipsicóticos, típicos o atípicos. Combinado con una señalización menos inhibitoria del tálamo y otras estructuras gangálicas basales, desde la hipotrofia,<ref name=Gur>{{cite journal | authors = Gur RE, Maany V, Mozley PD, Swanson C, Bilker W, Gur RC | title = Subcortical MRI volumes in neuroleptic-naive and treated patients with schizophrenia | language = en | journal = The American Journal of Psychiatry | volume = 155 | issue = 12 | pages = 1711–7 | date = diciembre de 1998 | pmid = 9842780 | doi = 10.1176/ajp.155.12.1711 | url = https://semanticscholar.org/paper/90a32eb8fe61bd619b320eb7726de977a7af20d9 }}</ref> la activación anormal de la corteza cingulada, específicamente alrededor de las áreas de Broca y Wernicke, el agonismo anormal D<sub>2</sub> puede facilitar los patrones ilógicos de autorefuerzo lenguaje encontrado en tales pacientes.<ref>{{cite journal | authors = Arinami T, Gao M, Hamaguchi H, Toru M | title = A functional polymorphism in the promoter region of the dopamine D2 receptor gene is associated with schizophrenia | language = en| journal = Human Molecular Genetics | volume = 6 | issue = 4 | pages = 577–82 | date = April 1997 | pmid = 9097961 | doi = 10.1093/hmg/6.4.577 }}</ref> En la esquizofrenia, este ciclo de retroalimentación ha progresado, lo que produjo la atrofia neuronal generalizada característica de esta enfermedad. Los pacientes que toman medicamentos neurolépticos o antipsicóticos tienen una atrofia significativamente menor dentro de estas áreas cruciales.<ref name=Gur/> Como tal, la intervención médica temprana es crucial para prevenir el avance de estos déficits profundos en la comunicación bilateral en la raíz de todos los trastornos psicóticos.<ref>{{cite journal | vauthors = Whitford TJ, Kubicki M, Schneiderman JS, O'Donnell LJ, King R, Alvarado JL, Khan U, Markant D, Nestor PG, Niznikiewicz M, McCarley RW, Westin CF, Shenton ME | title = Anormalidades del cuerpo calloso y su asociación con síntomas psicóticos en pacientes con esquizofrenia. | journal = Biological Psychiatry | volume = 68 | issue = 1 | pages = 70–7 | date = julio de 2010 | pmid = 20494336 | pmc = 2900500 | doi = 10.1016/j.biopsych.2010.03.025 | url = https://dash.harvard.edu/bitstream/handle/1/28548995/nihms193819.pdf?sequence=1 }}</ref> La esquizofrenia crónica avanzada no puede responder incluso a la [[clozapina]], considerada como el antipsicótico más potente,<ref>{{cite journal | authors = McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, Rosenheck RA, Swartz MS, Perkins DO, Keefe RS, Davis CE, Severe J, Hsiao JK | title = Efectividad de clozapina versus olanzapina, quetiapina y risperidona en pacientes con esquizofrenia crónica que no respondieron al tratamiento antipsicótico atípico previo | journal = The American Journal of Psychiatry | volume = 163 | issue = 4 | pages = 600–10 | date = abril de 2006 | pmid = 16585434 | doi = 10.1176/appi.ajp.163.4.600 | url = https://semanticscholar.org/paper/90bab8b69ec54911f34980d5837b2f6b3480e186 }}</ref><ref name=":1" /><ref>{{Cita web|url=http://www.saludyfarmacos.org/lang/es/boletin-farmacos/boletines/may201801/09_clo|título=Clozapina para tartar la esquizofrenia resistente: Utilizar con mucho cuidado|fechaacceso=20 de marzo de 2020}}</ref> como tal, una cura para la esquizofrenia altamente avanzada es probablemente imposible mediante el uso de cualquier antipsicótico moderno, por lo que no se puede enfatizar el valor de la intervención temprana suficiente.<ref name=":0" />


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Evidencia reciente sobre una variedad de modelos animales de psicosis, como la sensibilización del comportamiento animal por [[anfetamina]] o [[fenciclidina]] (PCP, polvo de ángel)<ref>{{cite journal |author1=Carlsson M. |author2=Carlsson A. | year = 1990 | title = Esquizofrenia: Un neurotransmisor subcortical | journal = Schizophrenia Bulletin | volume = 16 | issue = 3| pages = 425–430 | doi=10.1093/schbul/16.3.425|pmid=1981107 }}</ref> o [[esteroide]]s en exceso, o mediante la eliminación de varios genes ([[COMT]], [[Dopamina beta-hidroxilasa|DBH]], [[GPRK6]], [[RGS9]], RIIbeta), o haciendo lesiones cerebrales en animales recién nacidos, o induciendo partos animales anormalmente por cesárea, todos inducen una marcada hipersensibilidad conductual a la dopamina y un marcado aumento en el número de receptores de dopamina D<sub>2</sub> en el estado de alta afinidad por la dopamina.<ref name="See2"/> Este último trabajo implica que hay múltiples genes y vías neuronales que pueden conducir a la psicosis y que todas estas vías de psicosis múltiples convergen a través del estado de alta afinidad del receptor D<sub>2</sub>, el objetivo común para todos los antipsicóticos, típicos o atípicos. Combinado con una señalización menos inhibitoria del tálamo y otras estructuras gangálicas basales, desde la hipotrofia,<ref name=Gur>{{cite journal | authors = Gur RE, Maany V, Mozley PD, Swanson C, Bilker W, Gur RC | title = Subcortical MRI volumes in neuroleptic-naive and treated patients with schizophrenia | language = en | journal = The American Journal of Psychiatry | volume = 155 | issue = 12 | pages = 1711–7 | date = diciembre de 1998 | pmid = 9842780 | doi = 10.1176/ajp.155.12.1711 | url = https://semanticscholar.org/paper/90a32eb8fe61bd619b320eb7726de977a7af20d9 }}</ref> la activación anormal de la corteza cingulada, específicamente alrededor de las áreas de Broca y Wernicke, el agonismo anormal D<sub>2</sub> puede facilitar los patrones ilógicos de autorefuerzo lenguaje encontrado en tales pacientes.<ref>{{cite journal | authors = Arinami T, Gao M, Hamaguchi H, Toru M | title = A functional polymorphism in the promoter region of the dopamine D2 receptor gene is associated with schizophrenia | language = en| journal = Human Molecular Genetics | volume = 6 | issue = 4 | pages = 577–82 | date = April 1997 | pmid = 9097961 | doi = 10.1093/hmg/6.4.577 }}</ref> En la esquizofrenia, este ciclo de retroalimentación ha progresado, lo que produjo la atrofia neuronal generalizada característica de esta enfermedad. Los pacientes que toman medicamentos neurolépticos o antipsicóticos tienen una atrofia significativamente menor dentro de estas áreas cruciales.<ref name=Gur/> Como tal, la intervención médica temprana es crucial para prevenir el avance de estos déficits profundos en la comunicación bilateral en la raíz de todos los trastornos psicóticos.<ref>{{cite journal | vauthors = Whitford TJ, Kubicki M, Schneiderman JS, O'Donnell LJ, King R, Alvarado JL, Khan U, Markant D, Nestor PG, Niznikiewicz M, McCarley RW, Westin CF, Shenton ME | title = Anormalidades del cuerpo calloso y su asociación con síntomas psicóticos en pacientes con esquizofrenia. | journal = Biological Psychiatry | volume = 68 | issue = 1 | pages = 70–7 | date = julio de 2010 | pmid = 20494336 | pmc = 2900500 | doi = 10.1016/j.biopsych.2010.03.025 | url = https://dash.harvard.edu/bitstream/handle/1/28548995/nihms193819.pdf?sequence=1 }}</ref> La esquizofrenia crónica avanzada no puede responder incluso a la [[clozapina]], considerada como el antipsicótico más potente,<ref>{{cite journal | authors = McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, Rosenheck RA, Swartz MS, Perkins DO, Keefe RS, Davis CE, Severe J, Hsiao JK | title = Efectividad de clozapina versus olanzapina, quetiapina y risperidona en pacientes con esquizofrenia crónica que no respondieron al tratamiento antipsicótico atípico previo | journal = The American Journal of Psychiatry | volume = 163 | issue = 4 | pages = 600–10 | date = abril de 2006 | pmid = 16585434 | doi = 10.1176/appi.ajp.163.4.600 | url = https://semanticscholar.org/paper/90bab8b69ec54911f34980d5837b2f6b3480e186 }}</ref> como tal, una cura para la esquizofrenia altamente avanzada es probablemente imposible mediante el uso de cualquier antipsicótico moderno, por lo que no se puede enfatizar el valor de la intervención temprana suficiente.




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La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia es un modelo que atribuye los síntomas positivos de la esquizofrenia a una transducción de señal dopaminérgica perturbada e hiperactiva. El modelo extrae evidencia de la observación de que una gran cantidad de antipsicóticos tienen efectos del antagonista de receptor de la dopamina. La teoría, sin embargo, no postula el exceso de dopamina como una explicación completa de la esquizofrenia. Más bien, la hiperactivación de los receptores D2, específicamente, es un efecto de la desregulación sináptica química global observada en este trastorno.

Introducción

Algunos investigadores han sugerido que los sistemas de dopamina en la vía mesolímbica pueden contribuir a los «síntomas positivos» de la esquizofrenia[1]​[2]​ (mientras que los problemas con la función de dopamina en la vía mesocortical pueden ser responsables de los «síntomas negativos», como la avolición y la alogia).[2]​ La expresión anormal, por lo tanto, la distribución del receptor D2 entre estas áreas y el resto del cerebro también puede estar implicada en la esquizofrenia, específicamente en la fase aguda. Un exceso relativo de estos receptores dentro del sistema límbico significa que el área de Broca, que puede producir un lenguaje ilógico,[3]​ tiene una conexión anormal con el área de Wernicke, que comprende el lenguaje pero no lo crea. Se toma en cuenta que la variación en la distribución se observa dentro de los individuos, por lo que las anormalidades de esta característica probablemente juegan un papel importante en todas las enfermedades psicológicas. Las alteraciones individuales se producen por diferencias dentro de las vías glutamatérgicas dentro del sistema límbico, que también están implicadas en otros síndromes psicóticos. Entre las alteraciones de la estructura sináptica y global, las anomalías más significativas se observan en el fascículo uncinado[4]​ y el giro cingulado.[5]​ La combinación de estos crea una profunda disimetría de la señalización inhibitoria prefrontal, desplazada positivamente hacia el lado dominante. Finalmente, el giro cingulado se atrofia hacia la parte anterior, debido a la depresión a largo plazo (DLP) y la potenciación a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés) de las señales anormalmente fuertes transversalmente a través del cerebro.[6]​ Esto, combinado con un déficit relativo en la entrada de GABAérgico al área de Wernicke, cambia el equilibrio de la comunicación bilateral a través del cuerpo calloso posteriormente.[7]​ Mediante este mecanismo, la comunicación hemisférica se desplaza mucho hacia la parte posterior izquierda/dominante. Como tal, el lenguaje espontáneo de Broca puede propagarse a través del sistema límbico hasta la corteza auditiva terciaria. Esta señalización retrógrada hacia los lóbulos temporales hace que los lóbulos parietales no lo reconozcan como resultados internos en las alucinaciones auditivas típicas de la esquizofrenia crónica.[8]​

Además, se observan reducciones significativas del volumen de la materia gris cortical en este trastorno. Específicamente, el hemisferio derecho se atrofia más, mientras que ambos lados muestran una disminución marcada en el volumen frontal y posterior.[9]​ Esto indica que ocurre una plasticidad neuronal anormal, donde ciertos circuitos de retroalimentación se vuelven tan potentes, otros reciben poca transmisión glutaminérgica. Este es un resultado directo de la entrada dopaminérgica anormal al cuerpo estriado, por lo tanto [indirectamente] desinhibición de la actividad talámica. La naturaleza excitadora de la transmisión dopaminérgica significa que la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia está inextricablemente entrelazada con este funcionamiento alterado. 5-HT también regula los neurotransmisores de monoamina, incluida la transmisión dopaminérgica. Específicamente, el receptor 5-HT2A regula la entrada cortical a los ganglios basales y muchos antipsicóticos típicos y atípicos son antagonistas de este receptor. Varios antipsicóticos también son antagonistas en el receptor 5-HT2C, lo que conduce a la liberación de dopamina en las estructuras donde se expresa 5-HT2C; cuerpo estriado, corteza prefrontal, núcleo accumbens, amígdala, hipocampo (todas las estructuras indicadas en esta enfermedad), y actualmente se cree que es una razón por la cual los antipsicóticos con propiedades antagonistas de 5HT2C mejoran los síntomas negativos.[10]​ Se necesita más investigación para explicar la naturaleza exacta de la transmisión química alterada en este trastorno.

Evidencia reciente sobre una variedad de modelos animales de psicosis, como la sensibilización del comportamiento animal por anfetamina o fenciclidina (PCP, polvo de ángel)[11]​ o esteroides en exceso, o mediante la eliminación de varios genes (COMT, DBH, GPRK6, RGS9, RIIbeta), o haciendo lesiones cerebrales en animales recién nacidos, o induciendo partos animales anormalmente por cesárea, todos inducen una marcada hipersensibilidad conductual a la dopamina y un marcado aumento en el número de receptores de dopamina D2 en el estado de alta afinidad por la dopamina.[12]​ Este último trabajo implica que hay múltiples genes y vías neuronales que pueden conducir a la psicosis y que todas estas vías de psicosis múltiples convergen a través del estado de alta afinidad del receptor D2, el objetivo común para todos los antipsicóticos, típicos o atípicos. Combinado con una señalización menos inhibitoria del tálamo y otras estructuras gangálicas basales, desde la hipotrofia,[13]​ la activación anormal de la corteza cingulada, específicamente alrededor de las áreas de Broca y Wernicke, el agonismo anormal D2 puede facilitar los patrones ilógicos de autorefuerzo lenguaje encontrado en tales pacientes.[14]​ En la esquizofrenia, este ciclo de retroalimentación ha progresado, lo que produjo la atrofia neuronal generalizada característica de esta enfermedad. Los pacientes que toman medicamentos neurolépticos o antipsicóticos tienen una atrofia significativamente menor dentro de estas áreas cruciales.[13]​ Como tal, la intervención médica temprana es crucial para prevenir el avance de estos déficits profundos en la comunicación bilateral en la raíz de todos los trastornos psicóticos.[15]​ La esquizofrenia crónica avanzada no puede responder incluso a la clozapina, considerada como el antipsicótico más potente,[16]​[3]​[17]​ como tal, una cura para la esquizofrenia altamente avanzada es probablemente imposible mediante el uso de cualquier antipsicótico moderno, por lo que no se puede enfatizar el valor de la intervención temprana suficiente.[2]​



Referencias

  1. ↑ Carlson, Neil R. (2013). Physiology of behavior (11th edición). Boston: Pearson. ISBN 978-0205239399. 
  2. ↑ a b c Gómez Ayala, Adela Emilia (1 de octubre de 2006). «Farmacoterapia de la esquizofrenia». Farmacia Profesional 20 (9): 73-78. ISSN 0213-9324. Consultado el 20 de marzo de 2020. 
  3. ↑ a b «Dosis de clozapina en la esquizofrenia». www.cochrane.org. Consultado el 20 de marzo de 2020. 
  4. ↑ McIntosh AM, Muñoz Maniega S, Lymer GK, McKirdy J, Hall J, Sussmann JE, Bastin ME, Clayden JD, Johnstone EC, Lawrie SM (diciembre de 2008). «White matter tractography in bipolar disorder and schizophrenia». Biological Psychiatry (en inglés) 64 (12): 1088-92. PMID 18814861. doi:10.1016/j.biopsych.2008.07.026. 
  5. ↑ Haznedar MM, Buchsbaum MS, Hazlett EA, Shihabuddin L, New A, Siever LJ (diciembre de 2004). «Cingulate gyrus volume and metabolism in the schizophrenia spectrum». Schizophrenia Research (en inglés) 71 (2–3): 249-62. PMID 15474896. doi:10.1016/j.schres.2004.02.025. 
  6. ↑ Schlaug G, Marchina S, Norton A (julio de 2009). «Evidencia de plasticidad en los tractos de materia blanca de pacientes con afasia crónica de Broca sometidos a terapia del habla intensa basada en entonación». Annals of the New York Academy of Sciences 1169 (1): 385-94. Bibcode:2009NYASA1169..385S. PMC 2777670. PMID 19673813. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.04587.x. 
  7. ↑ Nakamura M, McCarley RW, Kubicki M, Dickey CC, Niznikiewicz MA, Voglmaier MM, Seidman LJ, Maier SE, Westin CF, Kikinis R, Shenton ME (septiembre de 2005). «Fronto-temporal disconnectivity in schizotypal personality disorder: a diffusion tensor imaging study». Biological Psychiatry 58 (6): 468-78. PMC 2768055. PMID 15978550. doi:10.1016/j.biopsych.2005.04.016. 
  8. ↑ Friston, KJ (10 de marzo de 1998). «Hipótesis de la desconexión.». Schizophrenia research 30 (2): 115-25. PMID 9549774. doi:10.1016/s0920-9964(97)00140-0. 
  9. ↑ Harvey I, Ron MA, Du Boulay G, Wicks D, Lewis SW, Murray RM (agosto de 1993). «Reducción del volumen cortical en la esquizofrenia en la resonancia magnética.». Psychological Medicine 23 (3): 591-604. PMID 8234567. doi:10.1017/S003329170002537X. 
  10. ↑ «Mecanismo de acción de los antipsicóticos de primera y segunda generación». Instituto de Psicofarmacología. Consultado el 20 de marzo de 2020. 
  11. ↑ Carlsson M.; Carlsson A. (1990). «Esquizofrenia: Un neurotransmisor subcortical». Schizophrenia Bulletin 16 (3): 425-430. PMID 1981107. doi:10.1093/schbul/16.3.425. 
  12. ↑ Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; no se ha definido el contenido de las referencias llamadas See2
  13. ↑ a b Gur RE, Maany V, Mozley PD, Swanson C, Bilker W, Gur RC (diciembre de 1998). «Subcortical MRI volumes in neuroleptic-naive and treated patients with schizophrenia». The American Journal of Psychiatry (en inglés) 155 (12): 1711-7. PMID 9842780. doi:10.1176/ajp.155.12.1711. 
  14. ↑ Arinami T, Gao M, Hamaguchi H, Toru M (April 1997). «A functional polymorphism in the promoter region of the dopamine D2 receptor gene is associated with schizophrenia». Human Molecular Genetics (en inglés) 6 (4): 577-82. PMID 9097961. doi:10.1093/hmg/6.4.577. 
  15. ↑ «Anormalidades del cuerpo calloso y su asociación con síntomas psicóticos en pacientes con esquizofrenia.». Biological Psychiatry 68 (1): 70-7. julio de 2010. PMC 2900500. PMID 20494336. doi:10.1016/j.biopsych.2010.03.025.  Parámetro desconocido |vauthors= ignorado (ayuda)
  16. ↑ McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, Rosenheck RA, Swartz MS, Perkins DO, Keefe RS, Davis CE, Severe J, Hsiao JK (abril de 2006). «Efectividad de clozapina versus olanzapina, quetiapina y risperidona en pacientes con esquizofrenia crónica que no respondieron al tratamiento antipsicótico atípico previo». The American Journal of Psychiatry 163 (4): 600-10. PMID 16585434. doi:10.1176/appi.ajp.163.4.600. 
  17. ↑ «Clozapina para tartar la esquizofrenia resistente: Utilizar con mucho cuidado». Consultado el 20 de marzo de 2020. 
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