Transportador de dopamina

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Familia de transportadores de solutos 6 (transportador de neurotransmisores, dopamina), miembro 3


Identificadores
Símbolos SLC6A3 (HUGO: 11049); ; DAT; DAT1; PKDYS
Identificadores externos OMIM126455 MGI94862 HomoloGene55547 GeneCardsGen SLC6A3
Patrones de expresión RNA
PBB GE SLC6A3 206836 at tn.png
Mayor información
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 6531 13162
Ensembl Véase HS Véase MM
UniProt Q01959 Q61327
RefSeq (mRNA) NM_001044 NM_010020
RefSeq (proteína) NCBI NP_001035 NP_034150
Ubicación (UCSC) Chr 5:
1.39 – 1.45 Mb
Chr 13:
73.54 – 73.58 Mb
PubMed (búsqueda) [1] [2]

El transportador de dopamina, conocido también como transportador activo de dopamina, DAT (por las siglas en inglés de dopamine active transporter) o por su número en código SLC6A3, es una proteína integral de membrana que es capaz de bombear el neurotransmisor dopamina desde el espacio extracelular, hacia el interior del citosol, desde donde, posteriormente, otros transportadores secuestran a la dopamina y noradrenalina para almacenarlas en vesículas para su ulterior almacenamiento y liberación.

La recaptación de dopamina por medio del DAT provee el principal mecanismo por el cual la dopamina es eliminada de la hendidura sináptica; con la excepción de la corteza prefrontal, donde la evidencia apunta a que el transportador de noradrenalina podría desempeñar un rol de mayor importancia.[1]

Se cree que el DAT podría estar implicado en un gran número de desórdenes relacionados con la actividad de la dopamina, entre las que podrían estar incluidos el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), el desorden bipolar, la depresión clínica, y el alcoholismo.

El gen que codifica para el transportador de dopamina se encuentra localizado en el cromosoma 5, consiste en 15 exones codificantes y se encuentra formado aproximadamente por 64 Kpbs (Kilopares de bases). La evidencia entre el DAT y los desórdenes relacionados con la dopamina proviene de un tipo de polimorfismo genético del gen DAT1, conocido como VNTR; el cual influye en la cantidad de proteina expresada.[2]

Función[editar]

El DAT es una proteína integral de membrana que remueve dopamina de la hendidura sináptica, y la acumula en las células que la rodean, terminando de esta forma con el estímulo que el neurotransmisor provoca. La dopamina es el neurotransmisor que subyace a diferentes aspectos de la cognición, incluyendo el mecanismo de recompensa, y el DAT facilita la regulación de la señal.[3]

Mecanismo[editar]

El DAT es un simportador que moviliza la dopamina a través de la membrana celular acoplando este movimiento con el movimiento energéticamente favorable de iones sodio los cuales se mueven siguiendo un gradiente de concentración, desde la zona de alta concentración en el exterior de la célula hacia la zona de baja concentración en el interior.

El funcionamiento del DAT requiere de la unión y cotransporte de dos iones Na+ y un Cl- junto con la dopamina. La fuerza motriz de la recaptación de dopamina mediada por DAT es el gradiente de concentración ionico generado por la Na+/K+ ATPasa de la membrana plasmática.[4]

En el modelo de más amplia aceptación para el funcionamiento de los Transportadores de monoaminas, el ion sodio debe unirse al dominio extracelular del transportador antes de que la dopamina pueda unirse. Una vez que la dopamina se ha unido, la proteína sufre un cambio conformacional, el cual permite que tanto el sodio como la dopamina puedan liberarse en el lado intracelular de la membrana.[5]

Diferentes estudios por electrofisiología y haciendo uso de dopamina radioactivamente marcada han confirmado que el transportador de dopamina es similar a otros transportadores de monaminas en los cuales el neurotransmisor es transportado a través de la membrana celular concomitantemente con uno o dos iones sodio. También se requiere el transporte de iones cloro para prevenir un desbalance en las cargas positivas. Estos estudios también han demostrado que la tasa de transporte y su dirección es totalmente dependiente del gradiente de sodio.[6]

Debido al estrecho acople existente entre el potencial de membrana y el gradiente de sodio, los cambios inducidos por actividad en la polaridad de membrana pueden influenciar de manera dramática las tasas de transporte. Adicionalmente, el transportador puede contribuir a la liberación de dopamina cuando la neurona se despolariza.

Estructura de la proteína[editar]

La determinación inicial de la topología de membrana del DAT estuvo basado en el análisis de secuencias hidrofóbicas, y en algunas similaridades con el transportador de GABA. Estos métodos predecían doce dominios transmembrana (DTM) con un gran bucle extracelular ubicado entre el tercer y cuarto DTM.[7] Luego se llevaron a cabo posteriores caracterizaciones de esta proteína haciendo uso de proteasas, comprobación de zonas glicosiladas que sólo se ubican en los bucles extracelulares, y amplias verificaciones de las predicciones de la topología de membrana.[8] La estructura exacta del transportador fue finalmente elucidada en 2013 por medio de cristalografía de rayos X.[9]

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. Carboni E, Tanda GL, Frau R, Di Chiara G (September 1990). «Blockade of the noradrenaline carrier increases extracellular dopamine concentrations in the prefrontal cortex: evidence that dopamine is taken up in vivo by noradrenergic terminals». J. Neurochem. 55 (3):  pp. 1067–70. doi:10.1111/j.1471-4159.1990.tb04599.x. PMID 2117046. 
  2. Vandenbergh DJ, Persico AM, Hawkins AL, Griffin CA, Li X, Jabs EW, Uhl GR (December 1992). «Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5p15.3 and displays a VNTR». Genomics 14 (4):  pp. 1104–6. doi:10.1016/S0888-7543(05)80138-7. PMID 1478653. 
  3. Schultz W (1998). «Predictive reward signal of dopamine neurons». J. Neurophysiol. 80 (1):  pp. 1–27. PMID 9658025. 
  4. Torres GE, Gainetdinov RR, Caron MG (2003). «Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function». Nat. Rev. Neurosci. 4 (1):  pp. 13–25. doi:10.1038/nrn1008. PMID 12511858. 
  5. Sonders MS, Zhu SJ, Zahniser NR, Kavanaugh MP, Amara SG (1997). «Multiple ionic conductances of the human dopamine transporter: the actions of dopamine and psychostimulants». J. Neurosci. 17 (3):  pp. 960–74. PMID 8994051. 
  6. Wheeler DD, Edwards AM, Chapman BM, Ondo JG (1993). «A model of the sodium dependence of dopamine uptake in rat striatal synaptosomes». Neurochem. Res. 18 (8):  pp. 927–936. doi:10.1007/BF00998279. PMID 8371835. 
  7. Kilty JE, Lorang D, Amara SG (1991). «Cloning and expression of a cocaine-sensitive rat dopamine transporter». Science 254 (5031):  pp. 578–579. doi:10.1126/science.1948035. PMID 1948035. 
  8. Vaughan RA, Kuhar MJ (1996). «Dopamine transporter ligand binding domains. Structural and functional properties revealed by limited proteolysis». J. Biol. Chem. 271 (35):  pp. 21672–21680. doi:10.1074/jbc.271.35.21672. PMID 8702957. 
  9. «X-ray structure of dopamine transporter elucidates antidepressant mechanism». Nature 503 (7474):  pp. 85–90. 15 September 2013. doi:10.1038/nature12533. http://www.nature.com/nature/journal/v503/n7474/full/nature12533.html. Consultado el 12 November 2013. 

Enlaces externos[editar]