Transportador de dopamina

De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a: navegación, búsqueda
Familia de transportadores de solutos 6 (transportador de neurotransmisores, dopamina), miembro 3


Identificadores
Símbolos SLC6A3 (HUGO: 11049); ; DAT; DAT1; PKDYS
Identificadores externos OMIM: 126455 MGI: 94862 HomoloGene: 55547 GeneCardsGen SLC6A3
Patrones de expresión RNA
PBB GE SLC6A3 206836 at tn.png
Mayor información
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 6531 13162
Ensembl Véase HS Véase MM
UniProt Q01959 Q61327
RefSeq (mRNA) NM_001044 NM_010020
RefSeq (proteína) NCBI NP_001035 NP_034150
Ubicación (UCSC) Chr 5:
1.39 – 1.45 Mb
Chr 13:
73.54 – 73.58 Mb
PubMed (búsqueda) [1] [2]

El transportador de dopamina, conocido también como transportador activo de dopamina, DAT (por las siglas en inglés de dopamine active transporter) o por su número en código SLC6A3, es una proteína integral de membrana que es capaz de bombear el neurotransmisor dopamina desde el espacio extracelular, hacia el interior del citosol, desde donde, posteriormente, otros transportadores secuestran a la dopamina y noradrenalina para almacenarlas en vesículas para su ulterior almacenamiento y liberación.

La recaptación de dopamina por medio del DAT provee el principal mecanismo por el cual la dopamina es eliminada de la hendidura sináptica; con la excepción de la corteza prefrontal, donde la evidencia apunta a que el transportador de noradrenalina podría desempeñar un rol de mayor importancia.[1]

Se cree que el DAT podría estar implicado en un gran número de desórdenes relacionados con la actividad de la dopamina, entre las que podrían estar incluidos el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), el desorden bipolar, la depresión clínica, y el alcoholismo.

El gen que codifica para el transportador de dopamina se encuentra localizado en el cromosoma 5, consiste en 15 exones codificantes y se encuentra formado aproximadamente por 64 Kpbs (Kilopares de bases). La evidencia entre el DAT y los desórdenes relacionados con la dopamina proviene de un tipo de polimorfismo genético del gen DAT1, conocido como VNTR; el cual influye en la cantidad de proteína expresada.[2]

Función[editar]

El DAT es una proteína integral de membrana que remueve dopamina de la hendidura sináptica, y la acumula en las células que la rodean, terminando de esta forma con el estímulo que el neurotransmisor provoca. La dopamina es el neurotransmisor que subyace a diferentes aspectos de la cognición, incluyendo el mecanismo de recompensa, y el DAT facilita la regulación de la señal.[3]

Mecanismo[editar]

El DAT es un simportador que moviliza la dopamina a través de la membrana celular acoplando este movimiento con el movimiento energéticamente favorable de iones sodio los cuales se mueven siguiendo un gradiente de concentración, desde la zona de alta concentración en el exterior de la célula hacia la zona de baja concentración en el interior.

El funcionamiento del DAT requiere de la unión y cotransporte de dos iones Na+
y un Cl
junto con la dopamina. La fuerza motriz de la recaptación de dopamina mediada por DAT es el gradiente de concentración ionico generado por la Na+/K+ ATPasa de la membrana plasmática.[4]

En el modelo de más amplia aceptación para el funcionamiento de los Transportadores de monoaminas, el ion sodio debe unirse al dominio extracelular del transportador antes de que la dopamina pueda unirse. Una vez que la dopamina se ha unido, la proteína sufre un cambio conformacional, el cual permite que tanto el sodio como la dopamina puedan liberarse en el lado intracelular de la membrana.[5]

Diferentes estudios por electrofisiología y haciendo uso de dopamina radioactivamente marcada han confirmado que el transportador de dopamina es similar a otros transportadores de monaminas en los cuales el neurotransmisor es transportado a través de la membrana celular concomitantemente con uno o dos iones sodio. También se requiere el transporte de iones cloro para prevenir un desbalance en las cargas positivas. Estos estudios también han demostrado que la tasa de transporte y su dirección es totalmente dependiente del gradiente de sodio.[6]

Debido al estrecho acople existente entre el potencial de membrana y el gradiente de sodio, los cambios inducidos por actividad en la polaridad de membrana pueden influenciar de manera dramática las tasas de transporte. Adicionalmente, el transportador puede contribuir a la liberación de dopamina cuando la neurona se despolariza.

Estructura de la proteína[editar]

La determinación inicial de la topología de membrana del DAT estuvo basado en el análisis de secuencias hidrofóbicas, y en algunas similaridades con el transportador de GABA. Estos métodos predecían doce dominios transmembrana (DTM) con un gran bucle extracelular ubicado entre el tercer y cuarto DTM.[7] Luego se llevaron a cabo posteriores caracterizaciones de esta proteína haciendo uso de proteasas, comprobación de zonas glicosiladas que solo se ubican en los bucles extracelulares, y amplias verificaciones de las predicciones de la topología de membrana.[8] La estructura exacta del transportador fue finalmente elucidada en 2013 por medio de cristalografía de rayos X.[9]

Localización y distribución[editar]

Se ha encontrado que la distribución regional de los DAT se encuentra en áreas del cerebro con circuitos dopaminérgicos ya establecidos entre los que se incluyen: los circuitos nigroestriatal, mesolímbico y mesocortical.[10] Los núcleos que forman estas vías poseen diferentes patrones de expresión. Los patrones de expresión en adultos muestran una alta expresión en la substantia nigra pars compacta.[11]

Los DAT en la vía mesocortical, marcados con anticuerpos radioactivos, se han mostrado enrriquecidos en las dendritas y cuerpos celulares de las neuronas de la substantia nigra pars compacta y en el área tegmental ventral. Estos patrones de expresión tienen sentido para una proteína que regula los niveles de dopamina en la sinapsis.

El marcado en el striatum y en el nucleus accumbens de la vía mesolímbica resulta denso y heterogéneo. En el estriado, los DAT se encuentran localizados en la membrana plasmática de las terminales axónicas. La marcación inmunoquímica doble demuestran que los DAT comparten localización con otros dos marcadores de terminales nigrostriatales, que son la tirosina hidroxilasa y los receptores dopaminérgicos d2. Estos últimos han sido clasificados como autorreceptores en células que liberan dopamina.

Sorprendentemente, no se ha identificado al DAT en ninguna de las zonas sinápticamente activas. Estos resultados sugieren que la recaptación de dopamina estriatal podría ocurrir fuera de las especializaciones sinápticas una vez que la dopamina difunde de la hendidura sináptica.

En la substantia nigra, los DAT parecen ser transportados en forma específica al interior de las dendritas, donde se los puede encontrar en el retículo endoplasmático liso, membrana plasmática y en las zonas activas pre y postsinápticas. Estas localizaciones sugieren que los DAT modulan los niveles intra y extracelulares de dopamina en las dendritas nigrales.

Dentro del pericarion de las neuronas de la pars compacta, los DAT se encuentran localizados primariamente en el retículo endoplasmático tanto liso como rugoso; complejo de Golgi, y cuerpos multivesiculares, indentificando los sitios probables de síntesis, modificación, transporte, y degradación.[12]

Genética y regulación[editar]

El gen que codifica para el DAT, conocido como DAT1, se encuentra localizado en el cromosoma 5p15.[2] La región codificante para proteína del gen posee más de 64 Kb de longitud y comprende 15 segmentos codificantes o exones.[13]

Este gen posee una región con un número variable de repeticiones en tándem (VNTR) en el extremo 3' (rs28363170) y otra en la región del intrón 8.[14] Se ha demostrado que diferencias en las regiones variables VNTR afectan los niveles basales de expresión del transportarod; por lo tanto diferentes grupos de investigación han estado trabajando para vincular estas variaciones con diferentes enfermedades relacionadas con la dopamina.[15]

La Proteína relacionada a receptor nuclear 1 (Nurr1), un receptor nuclear que regula muchos genes relacionados con la dopamina, puede unirse a la región promotora del gen DAT1 e inducir su expresión.[16] Este promotor también pude ser diana del factor de transcripción Sp-1.

Mientras que los factores de transcripción controlan cuales células expresan DAT, la regulación funcional de esta proteína se realiza mayormente por medio de quinasas. Tanto la MAPK[17] como la PKA[18] y PKC[19] pueden modular la tasa con que el transportador trasloca dopamina o causar la internalización del DAT.

Rol biológico y enfermedades relacionadas[editar]

La velocidad con la cual DAT remueve la dopamina de la hendidura sináptica puede tener un profundo efecto en los niveles de dopamina en la célula. Esta es la mejor evidencia para los defectos cognitivos severos, anormalidades motoras, e hiperactividad en ratones que carecen de estos transportadores.[20] Estas características poseen impactantes similitudes con los síntomas del ADHD.

Se han identificado diferencias en las VNTR funcionales como factor de riesgo para padecer trastorno bipolar[21] y ADHD.[22] Los datos que han surgido sugieren además que existe una asociación con la fuerte sintomatología por abstinencia de alcohol en el alcoholismo, aunque este es un punto de controversia.[23] [24] Interesantemente, un alelo del gen DAT on niveles normales de la proteína está asociado con el comportamiento no fumador y con la facilidad para dejar de fumar.[25] Además, los adolescentes varones, particularmente aquellos provenientes de familias de alto riesgo (marcados por una madre desapegada y ausencia de afecto materno) que poseen la repetición de 10 alelos VNTR muestran una afinidad estadísiticamente significativa por pares antisociales.[26] [27]

Un aumento en la actividad del DAT se encuentra asociado a varios trastornos diferentes, incluyendo depresíon clínica.[28] Una disminución en la expresión de DAT se encuentra asociada con el envejecimiento, y probablemente subyace un mecanismo compensatorio por la disminución en los niveles de dopamina en las personas de edad.[29]

Farmacología[editar]

El DAT además, es blanco de varios "liberadores-DAT" y "bloqueadores-DAT" incluyendo anfetamina y cocaína. Estas sustancias inhiben la acción del DAT y, en menor medida, la de otros transportadores de monoaminas, pero sus efectos se encuentran mediados por diferentes mecanismos.

La cocaína bloquea al DAT uniéndose directamente al transportador y disminuyendo la tasa de transporte.[7] En contraste, la anfetamina ingresa a la neurona presináptica directamente a través del DAT, compitiendo por la recaptación con la dopamina. Una vez dentro de la célula, se une a TAAR1 o ingresa a las vesículas sinápticas a través de VMAT2. Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la tasa de disparo del receptor de dopamina, y gatilla una señalización por medio de proteína quinasa A y proteína quinasa C, desencadenando la fosforilación del DAT. El receptor DAT fosforilado, deja de operar o es retirado hacia el interior de la neurona presináptica y deja de transportar. Cuando la anfetamina ingreas a las vesícuas sinápticas a través del VMAT2, la dopamina se libera al citosol.[18] [30]

Estos dos mecanismos provocan una remoción disminuida de dopamina de la sinapsis y un aumento en la señalización, lo cual se piensa que es la causa subyacente de los sentimientos placenteros causados por estas sustancias.[3]

Ligandos[editar]

LBT-999
RTI-470 (RTI-4229-470?)

Interacciones[editar]

Se ha demostrado que el transportador de dopamina tiene interacciones proteína-proteína con:

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. Carboni E, Tanda GL, Frau R, Di Chiara G (September de 1990). «Blockade of the noradrenaline carrier increases extracellular dopamine concentrations in the prefrontal cortex: evidence that dopamine is taken up in vivo by noradrenergic terminals». J. Neurochem. 55 (3): 1067–70. doi:10.1111/j.1471-4159.1990.tb04599.x. PMID 2117046. 
  2. a b Vandenbergh DJ, Persico AM, Hawkins AL, Griffin CA, Li X, Jabs EW, Uhl GR (December de 1992). «Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5p15.3 and displays a VNTR». Genomics 14 (4): 1104–6. doi:10.1016/S0888-7543(05)80138-7. PMID 1478653. 
  3. a b Schultz W (1998). «Predictive reward signal of dopamine neurons». J. Neurophysiol. 80 (1): 1–27. PMID 9658025. 
  4. Torres GE, Gainetdinov RR, Caron MG (2003). «Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function». Nat. Rev. Neurosci. 4 (1): 13–25. doi:10.1038/nrn1008. PMID 12511858. 
  5. Sonders MS, Zhu SJ, Zahniser NR, Kavanaugh MP, Amara SG (1997). «Multiple ionic conductances of the human dopamine transporter: the actions of dopamine and psychostimulants». J. Neurosci. 17 (3): 960–74. PMID 8994051. 
  6. Wheeler DD, Edwards AM, Chapman BM, Ondo JG (1993). «A model of the sodium dependence of dopamine uptake in rat striatal synaptosomes». Neurochem. Res. 18 (8): 927–936. doi:10.1007/BF00998279. PMID 8371835. 
  7. a b Kilty JE, Lorang D, Amara SG (1991). «Cloning and expression of a cocaine-sensitive rat dopamine transporter». Science 254 (5031): 578–579. doi:10.1126/science.1948035. PMID 1948035. 
  8. Vaughan RA, Kuhar MJ (1996). «Dopamine transporter ligand binding domains. Structural and functional properties revealed by limited proteolysis». J. Biol. Chem. 271 (35): 21672–21680. doi:10.1074/jbc.271.35.21672. PMID 8702957. 
  9. Penmatsa, Aravind; Wang, Kevin H.; Gouaux, Eric (15 de septiembre de 2013). «X-ray structure of dopamine transporter elucidates antidepressant mechanism». Nature 503 (7474): 85–90. doi:10.1038/nature12533. Consultado el 12 de noviembre de 2013. 
  10. Ciliax BJ, Drash GW, Staley JK, Haber S, Mobley CJ, Miller GW, Mufson EJ, Mash DC, Levey AI (June de 1999). «Immunocytochemical localization of the dopamine transporter in human brain». J. Comp. Neurol. 409 (1): 38–56. doi:10.1002/(SICI)1096-9861(19990621)409:1<38::AID-CNE4>3.0.CO;2-1. PMID 10363710. 
  11. Liu Z, Yan SF, Walker JR, Zwingman TA, Jiang T, Li J, Zhou Y (2007). «Study of gene function based on spatial co-expression in a high-resolution mouse brain atlas». BMC Syst Biol 1: 19. doi:10.1186/1752-0509-1-19. PMC 1863433. PMID 17437647. 
  12. Hersch SM, Yi H, Heilman CJ, Edwards RH, Levey AI (1997). «Subcellular localization and molecular topology of the dopamine transporter in the striatum and substantia nigra». J. Comp. Neurol. 388 (2): 211–227. doi:10.1002/(SICI)1096-9861(19971117)388:2<211::AID-CNE3>3.0.CO;2-4. PMID 9368838. 
  13. Kawarai T, Kawakami H, Yamamura Y, Nakamura S (1997). «Structure and organization of the gene encoding human dopamine transporter». Gene 195 (1): 11–18. doi:10.1016/S0378-1119(97)00131-5. PMID 9300814. 
  14. Sano A, Kondoh K, Kakimoto Y, Kondo I (May de 1993). «A 40-nucleotide repeat polymorphism in the human dopamine transporter gene». Hum. Genet. 91 (4): 405–6. doi:10.1007/BF00217369. PMID 8500798. 
  15. Miller GM, Madras BK (2002). «Polymorphisms in the 3'-untranslated region of human and monkey dopamine transporter genes affect reporter gene expression». Mol. Psychiatry 7 (1): 44–55. doi:10.1038/sj/mp/4000921. PMID 11803445. 
  16. Sacchetti P, Mitchell TR, Granneman JG, Bannon MJ (2001). «Nurr1 enhances transcription of the human dopamine transporter gene through a novel mechanism». J. Neurochem. 76 (5): 1565–1572. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00181.x. PMID 11238740. 
  17. Morón JA, Zakharova I, Ferrer JV, Merrill GA, Hope B, Lafer EM, Lin ZC, Wang JB, Javitch JA, Galli A, Shippenberg TS (September de 2003). «Mitogen-activated protein kinase regulates dopamine transporter surface expression and dopamine transport capacity». J. Neurosci. 23 (24): 8480–8. PMID 13679416. 
  18. a b Miller GM (January de 2011). «The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity». J. Neurochem. 116 (2): 164–76. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID 21073468. 
  19. Pristupa ZB, McConkey F, Liu F, Man HY, Lee FJ, Wang YT, Niznik HB (September de 1998). «Protein kinase-mediated bidirectional trafficking and functional regulation of the human dopamine transporter». Synapse 30 (1): 79–87. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<79::AID-SYN10>3.0.CO;2-K. PMID 9704884. 
  20. Gainetdinov RR, Wetsel WC, Jones SR, Levin ED, Jaber M, Caron MG (1999). «Role of serotonin in the paradoxical calming effect of psychostimulants on hyperactivity». Science 283 (5400): 397–401. doi:10.1126/science.283.5400.397. PMID 9888856. 
  21. Greenwood TA, Alexander M, Keck PE, McElroy S, Sadovnick AD, Remick RA, Kelsoe JR (March de 2001). «Evidence for linkage disequilibrium between the dopamine transporter and bipolar disorder». Am. J. Med. Genet. 105 (2): 145–51. doi:10.1002/1096-8628(2001)9999:9999<::AID-AJMG1161>3.0.CO;2-8. PMID 11304827. 
  22. Yang B, Chan RC, Jing J, Li T, Sham P, Chen RY (2007). «A meta-analysis of association studies between the 10-repeat allele of a VNTR polymorphism in the 3'-UTR of dopamine transporter gene and attention deficit hyperactivity disorder». Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 144 (4): 541–550. doi:10.1002/ajmg.b.30453. PMID 17440978. 
  23. Sander T, Harms H, Podschus J, Finckh U, Nickel B, Rolfs A, Rommelspacher H, Schmidt LG (February de 1997). «Allelic association of a dopamine transporter gene polymorphism in alcohol dependence with withdrawal seizures or delirium». Biol. Psychiatry 41 (3): 299–304. doi:10.1016/S0006-3223(96)00044-3. PMID 9024952. 
  24. Ueno S, Nakamura M, Mikami M, Kondoh K, Ishiguro H, Arinami T, Komiyama T, Mitsushio H, Sano A, Tanabe H (November de 1999). «Identification of a novel polymorphism of the human dopamine transporter (DAT1) gene and the significant association with alcoholism». Mol. Psychiatry 4 (6): 552–7. doi:10.1038/sj.mp.4000562. PMID 10578237. 
  25. Ueno S (February de 2003). «Genetic polymorphisms of serotonin and dopamine transporters in mental disorders». J. Med. Invest. 50 (1–2): 25–31. PMID 12630565. 
  26. Beaver KM, Wright JP, DeLisi M (September de 2008). «Delinquent peer group formation: evidence of a gene x environment correlation». J Genet Psychol 169 (3): 227–44. doi:10.3200/GNTP.169.3.227-244. PMID 18788325. 
  27. Florida State University (2 de octubre de 2008). «Specific Gene Found In Adolescent Men With Delinquent Peers». ScienceDaily. Consultado el 8 de octubre de 2008. 
  28. Laasonen-Balk T, Kuikka J, Viinamäki H, Husso-Saastamoinen M, Lehtonen J, Tiihonen J (1999). «Striatal dopamine transporter density in major depression». Psychopharmacology (Berl.) 144 (3): 282–285. doi:10.1007/s002130051005. PMID 10435396. 
  29. Bannon MJ, Poosch MS, Xia Y, Goebel DJ, Cassin B, Kapatos G (1992). «Dopamine transporter mRNA content in human substantia nigra decreases precipitously with age». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (15): 7095–7099. doi:10.1073/pnas.89.15.7095. PMC 49652. PMID 1353885. 
  30. Eiden LE, Weihe E (January de 2011). «VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse». Ann. N. Y. Acad. Sci. 1216: 86–98. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMID 21272013. 
  31. Dollé F, Emond P, Mavel S, et al. (February de 2006). «Synthesis, radiosynthesis and in vivo preliminary evaluation of [11C]LBT-999, a selective radioligand for the visualisation of the dopamine transporter with PET». Bioorg. Med. Chem. 14 (4): 1115–25. doi:10.1016/j.bmc.2005.09.035. PMID 16219467. 
  32. Chalon S, Hall H, Saba W, et al. (April de 2006). «Pharmacological characterization of (E)-N-(4-fluorobut-2-enyl)-2beta-carbomethoxy-3beta-(4'-tolyl)nortropane (LBT-999) as a highly promising fluorinated ligand for the dopamine transporter». J. Pharmacol. Exp. Ther. 317 (1): 147–52. doi:10.1124/jpet.105.096792. PMID 16339913. 
  33. Saba W, Valette H, Schöllhorn-Peyronneau MA, et al. (January de 2007). «[11C]LBT-999: a suitable radioligand for investigation of extra-striatal dopamine transporter with PET». Synapse 61 (1): 17–23. doi:10.1002/syn.20337. PMID 17068778. 
  34. Riss PJ, Roesch F (November de 2009). «Efficient microwave-assisted direct radiosynthesis of [(18)F]PR04.MZ and [(18)F]LBT999: selective dopamine transporter ligands for quantitative molecular imaging by means of PET». Bioorg. Med. Chem. 17 (22): 7630–4. doi:10.1016/j.bmc.2009.09.054. PMID 19846314. 
  35. Leung K (2004). «8-((E)-4-Fluoro-but-2-enyl)-3β-p-tolyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-2β-carboxylic acid [11C]methyl ester». Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD) [Internet]. PMID 20641911. 
  36. Carroll FI, Howard JL, Howell LL, Fox BS, Kuhar MJ (2006). «Development of the dopamine transporter selective RTI-336 as a pharmacotherapy for cocaine abuse». AAPS J 8 (1): E196–203. doi:10.1208/aapsj080124. PMC 2751440. PMID 16584128. 
  37. Wersinger C, Sidhu A (2003). «Attenuation of dopamine transporter activity by alpha-synuclein». Neurosci. Lett. 340 (3): 189–92. doi:10.1016/S0304-3940(03)00097-1. PMID 12672538. 
  38. Lee FJ, Liu F, Pristupa ZB, Niznik HB (2001). «Direct binding and functional coupling of alpha-synuclein to the dopamine transporters accelerate dopamine-induced apoptosis». FASEB J. 15 (6): 916–26. doi:10.1096/fj.00-0334com. PMID 11292651. 
  39. Torres GE, Yao WD, Mohn AR, Quan H, Kim KM, Levey AI, Staudinger J, Caron MG (2001). «Functional interaction between monoamine plasma membrane transporters and the synaptic PDZ domain-containing protein PICK1». Neuron 30 (1): 121–34. doi:10.1016/S0896-6273(01)00267-7. PMID 11343649. 
  40. Carneiro AM, Ingram SL, Beaulieu JM, Sweeney A, Amara SG, Thomas SM, Caron MG, Torres GE (2002). «The multiple LIM domain-containing adaptor protein Hic-5 synaptically colocalizes and interacts with the dopamine transporter». J. Neurosci. 22 (16): 7045–54. PMID 12177201. 

Enlaces externos[editar]