Transcripción regulada de cocaína y anfetamina

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prepropéptido TRCA
Identificadores
Símbolo CARTPT (HUGO: 24323);
Identificadores externos OMIM602606 GeneCardsGen CARTPT
Locus Cr. 5 q13.2
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 9607 n/a
UniProt Q16568 n/a
RefSeq (mRNA) NM_004291 n/a
TRCA
PDB 1hy9 EBI.jpg
transcripción regulada de cocaína y anfetamina
Identificadores
Símbolo TRCA
Pfam PF06373
InterPro IPR009106
SCOP 1hy9
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La Transcripción regulada de cocaína y anfetamina, también conocida como TRCA, es una proteína que se presenta en los humanos y es codificado por el gen TRCAPT.[1] [2] La TRCA parece tener funciones en la recompensa, la alimentación y el estrés, y que tiene las propiedades funcionales de un psicoestimulante endógeno.[3]

Función[editar]

La Transcripción regulada de cocaína y anfetamina es un neuropéptido que también sirve como neurotransmisor. Se produce un comportamiento similar en los animales a la cocaína y la anfetamina, pero por el contrario bloquea los efectos de la cocaína cuando se administran conjuntamente. El péptido se encuentra en varias áreas, entre ellas en el área tegmental ventral (ATV) del cerebro. Cuando la TRCA es inyectada en el ATV de una rata, se observa un aumento de la actividad locomotora, que es uno de los signos de la "estimulación central" causado por sustancias como la cocaína y las anfetaminas. Las ratas también tienden a volver al lugar donde habían sido inyectados. Esto se conoce como preferencia de lugar condicionada y se ve después de la inyección de cocaína. La TRCA se encuentra en los mismos lugares donde la cocaína y la metanfetamina actúan principalmente en el cerebro. Esto ha llevado a especular que la TRCA podría ser una "cocaína endógena".[4]

Los péptidos de TRCA, en particular, la TRCA (55-102), parecen tener una función importante en la regulación de la homeostasis energética, e interacción con varios circuitos de apetito central. La expresión de TRCA es regulada por varias hormonas peptídicas periféricas encargadas en la regulación del apetito, incluyendo la leptina,[5] colecistoquinina y grelina,[6] con TRCA y colecistoquinina se obtienen efectos sinergéticos en la regulación del apetito.[7]

La TRCA es liberada en respuesta a la liberación repetida de dopamina en el núcleo accumbers, y puede regular la actividad de las neuronas en esta área.[8] la producción de TRCA es aumentada por la proteína CREB,[9] una proteína que se cree que participan en el desarrollo de la adicción a las drogas,y la TRCA puede ser un importante objetivo terapéutico en el tratamiento del abuso de estimulantes.[10] [11] [12]

Distribución en tejidos[editar]

La TRCA es un péptido anorexígeno y se expresa ampliamente en los sistemas nerviosos central y periférico, particularmente concentradas en el hipotálamo.[13] TRCA se encuentra afuera del sistema nervioso también expresado en las células endócrinas de la hipófisis, células suprarrenales, células de islotes de somatostatina, y en las ratas en las células antral de gastrina.[14]

Importancia clínica[editar]

Los estudios de TRCA (54–102) actuando en ratas, en el ventrículo lateral y en la amígdala sugieren que la TRCA desempeña un papel en la ansiedad como comportamiento, inducida por abstinencia de alcohol en ratas.[15] Estudios de TRCA en ratas knock-out, indicaron que este modula el sistema locomotor, la preferencia de lugar condicionada, y la autoadministración de cocaína como psicoestimulante. Esto sugiere una acción de neuromoduladores positivos de TRCA en efecto psicoestimulantes en ratas.[16] La TRCA se altera en el área tegmental ventral de las víctimas de sobredosis de cocaína, y una mutación en el gen TRCA asociados con el alcoholismo.[17] Los péptidos de TRCA son inhibidores de la ingesta de alimentos (anorexígeno) y estrechamente vinculado a la leptina y al neuropéptido Y, dos importantes reguladores de la ingesta de alimentos. Los peptidos de TRCA también están involucrados en el miedo y en el susto.[18]

Historia[editar]

La TRCA fue encontrada al examinar los cambios en el cerebro después de la administración de cocaína o de anfetaminas. El ARNm de la TRCA aumenta con la administración de cocaína. Uno de los objetivos era encontrar una sustancia endógena anorexígena. La TRCA inhibe la ingesta de alimentos de ratas hasta en un 30 por ciento. Cuando péptidos TRCA de origen natural fueron bloqueados mediante la inyección de anticuerpos a la TRCA, la alimentación aumentó. Esto llevó a las sugerencias de que la TRCA puede desempeñar un papel - aunque no es el único péptido - en la saciedad. En finales de 1980, los investigadores comenzaron a sintetizar la cocaína y las sustancias como CART-como de acción con el fin de encontrar medicamentos que puedan afectar a los trastornos alimentarios, así como el abuso de cocaína. Estas sustancias como la cocaína se llaman feniltropanos.[19]

Receptores de TRCA[editar]

El objetivo de los receptores putativos para la TRCA no ha sido identificado hasta a partir de 2009, sin embargo los estudios in vitro recomiendan fuertemente que la TRCA se une a un específico receptor de proteína acoplada G acoplados a Gi / Go, originando un aumento de ERK liberada dentro de la célula.[20] [21] [22]

Varios fragmentos de la TRCA han sido probados para tratar de descubrir el farmacóforo,[23] [24] pero los productos naturales de empalme TRCA 55-102 y de TRCA 62-102 aún de mayor actividad, con la actividad reducida de pequeños fragmentos de pensamiento para indicar que una estructura compacta de retención de los tres enlaces disulfuro de TRCA es preferible.[25]

Referencias[editar]

  1. Douglass J, Daoud S (March 1996). «Characterization of the human cDNA and genomic DNA encoding CART: a cocaine- and amphetamine-regulated transcript». Gene 169 (2):  pp. 241–5. doi:10.1016/0378-1119(96)88651-3. PMID 8647455. 
  2. Kristensen P, Judge ME, Thim L, Ribel U, Christjansen KN, Wulff BS, Clausen JT, Jensen PB, Madsen OD, Vrang N, Larsen PJ, Hastrup S (May 1998). «Hypothalamic CART is a new anorectic peptide regulated by leptin». Nature 393 (6680):  pp. 72–6. doi:10.1038/29993. PMID 9590691. 
  3. Kuhar MJ, Adams S, Dominguez G, Jaworski J, Balkan B (February 2002). «CART peptides». Neuropeptides 36 (1):  pp. 1–8. doi:10.1054/npep.2002.0887. PMID 12147208. 
  4. «Brain Contains Cocaine-Like Chemical». ScienceDaily LLC (19-07-2000). Consultado el 10-02-2009.
  5. Murphy KG (July 2005). «Dissecting the role of cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) in the control of appetite». Brief Funct Genomic Proteomic 4 (2):  pp. 95–111. doi:10.1093/bfgp/4.2.95. PMID 16102267. 
  6. de Lartigue G, Dimaline R, Varro A, Dockray GJ (March 2007). «Cocaine- and amphetamine-regulated transcript: stimulation of expression in rat vagal afferent neurons by cholecystokinin and suppression by ghrelin». Journal of Neuroscience 27 (11):  pp. 2876–82. doi:10.1523/JNEUROSCI.5508-06.2007. PMID 17360909. 
  7. Maletínská L, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Pirník Z, Kiss A, Zelezná B (2008). «Synergistic effect of CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) peptide and cholecystokinin on food intake regulation in lean mice». BMC Neuroscience 9:  pp. 101. doi:10.1186/1471-2202-9-101. PMID 18939974. 
  8. Hubert GW, Jones DC, Moffett MC, Rogge G, Kuhar MJ (January 2008). «CART peptides as modulators of dopamine and psychostimulants and interactions with the mesolimbic dopaminergic system». Biochemical Pharmacology 75 (1):  pp. 57–62. doi:10.1016/j.bcp.2007.07.028. PMID 17854774. 
  9. Rogge GA, Jones DC, Green T, Nestler E, Kuhar MJ (January 2009). «Regulation of CART peptide expression by CREB in the rat nucleus accumbens in vivo». Brain Research 1251:  pp. 42–52. doi:10.1016/j.brainres.2008.11.011. PMID 19046951. 
  10. Fagergren P, Hurd Y (September 2007). «CART mRNA expression in rat monkey and human brain: relevance to cocaine abuse». Physiology & Behavior 92 (1-2):  pp. 218–25. doi:10.1016/j.physbeh.2007.05.027. PMID 17631364. 
  11. Vicentic A, Jones DC (February 2007). «The CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) system in appetite and drug addiction». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 320 (2):  pp. 499–506. doi:10.1124/jpet.105.091512. PMID 16840648. 
  12. Rogge G, Jones D, Hubert GW, Lin Y, Kuhar MJ (October 2008). «CART peptides: regulators of body weight, reward and other functions». Nature Reviews. Neuroscience 9 (10):  pp. 747–58. doi:10.1038/nrn2493. PMID 18802445. 
  13. Keller PA, Compan V, Bockaert J, Giacobino JP, Charnay Y, Bouras C, Assimacopoulos-Jeannet F (June 2006). «Characterization and localization of cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) binding sites». Peptides 27 (6):  pp. 1328–34. doi:10.1016/j.peptides.2005.10.016. PMID 16309793. 
  14. Wierup N, Kuhar M, Nilsson BO, Mulder H, Ekblad E, Sundler F (February 2004). «Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) is expressed in several islet cell types during rat development». J. Histochem. Cytochem. 52 (2):  pp. 169–77. PMID 14729868. http://www.jhc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14729868. 
  15. Dandekar MP, Singru PS, Kokare DM, Lechan RM, Thim L, Clausen JT, Subhedar NK (April 2008). «Importance of cocaine- and amphetamine-regulated transcript peptide in the central nucleus of amygdala in anxiogenic responses induced by ethanol withdrawal». Neuropsychopharmacology 33 (5):  pp. 1127–36. doi:10.1038/sj.npp.1301516. PMID 17637604. 
  16. Couceyro PR, Evans C, McKinzie A, Mitchell D, Dube M, Hagshenas L, White FJ, Douglass J, Richards WG, Bannon AW (December 2005). «Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) peptides modulate the locomotor and motivational properties of psychostimulants». J. Pharmacol. Exp. Ther. 315 (3):  pp. 1091–100. doi:10.1124/jpet.105.091678. PMID 16099925. 
  17. Kuhar MJ, Jaworski JN, Hubert GW, Philpot KB, Dominguez G (2005). «Cocaine- and amphetamine-regulated transcript peptides play a role in drug abuse and are potential therapeutic targets». AAPS J 7 (1):  pp. E259–65. doi:10.1208/aapsj070125. PMID 16146347. 
  18. «CART (Cocaine- and Amphetamine-Regulated Transcript) Peptides». anaspec.com. Consultado el 10-02-2009.
  19. «Cocaine Studies Reveal New Medications For Addiction; How Brain Regulates Hunger». ScienceDaily LLC (27-10-1997). Consultado el 11-02-2009.
  20. Lakatos A, Prinster S, Vicentic A, Hall RA, Kuhar MJ (2005). «Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) peptide activates the extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway in AtT20 cells via putative G-protein coupled receptors». Neuroscience Letters 384 (1-2):  pp. 198–202. doi:10.1016/j.neulet.2005.04.072. PMID 15908120. 
  21. Vicentic A, Lakatos A, Kuhar MJ (December 2005). «CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) peptide receptors: specific binding in AtT20 cells». European Journal of Pharmacology 528 (1-3):  pp. 188–9. doi:10.1016/j.ejphar.2005.11.041. PMID 16330022. 
  22. Maletínská L, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Sloncová E, Elbert T, Slaninová J, Zelezná B (March 2007). «Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) peptide specific binding in pheochromocytoma cells PC12». European Journal of Pharmacology 559 (2-3):  pp. 109–14. doi:10.1016/j.ejphar.2006.12.014. PMID 17292884. 
  23. Bannon AW, Seda J, Carmouche M, Francis JM, Jarosinski MA, Douglass J (December 2001). «Multiple behavioral effects of cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) peptides in mice: CART 42-89 and CART 49-89 differ in potency and activity». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 299 (3):  pp. 1021–6. PMID 11714891. 
  24. Dylag T, Kotlinska J, Rafalski P, Pachuta A, Silberring J (August 2006). «The activity of CART peptide fragments». Peptides 27 (8):  pp. 1926–33. doi:10.1016/j.peptides.2005.10.025. PMID 16730858. 
  25. Maixnerová J, Hlavácek J, Blokesová D, Kowalczyk W, Elbert T, Sanda M, Blechová M, Zelezná B, Slaninová J, Maletínská L (October 2007). «Structure-activity relationship of CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) peptide fragments». Peptides 28 (10):  pp. 1945–53. doi:10.1016/j.peptides.2007.07.022. PMID 17766010. 

Enlaces externos[editar]