Receptor del factor de crecimiento epidérmico

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Receptor del factor de crecimiento epidérmico

Estructura tridimensional del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
Estructuras disponibles
PDB Búsqueda en Human Uniprot: PDBeRCSB
Identificadores
Símbolos EGFR (HUGO: 3236); ERBB; ERBB1; mENA
Identificadores externos OMIM131550 GeneCardsGen EGFR
Número EC 2.7.10.1
Locus Cr. 7 p11.2
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 1956 n/a
UniProt P00533 n/a
RefSeq (mRNA) NP_005219 n/a

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB-1 o HER1 en el ser humano ) es el receptor celular de la superficie de la célula de los miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (familia EGF) de los ligandos de las proteínas extracelulares. Se encuentra codificado en humanos por el gen HGNC EGFR . El factor de crecimiento epidérmico es un miembro de la familia de receptores ErbB, una subfamilia relacionada con los receptores tirosina quinasa: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) y Her 4 (ErbB-4 ). Las mutaciones que afectan a la expresión o actividad del EGFR pueden provocar cáncer.

Función[editar]

Diagrama del receptor del EGF destacando los dominios importantes.

El EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) se encuentra en la superficie celular y se activa mediante la unión de sus ligandos específicos, incluyendo el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento transformante alfa (TGFα). El ErbB2 no tiene ningún ligando de activación directo conocido, y puede estar en un estado activado constitutivamente o hacerse activo mediante heterodimerización con otros miembros de la familia como el EGFR.

Tras la activación del factor de crecimiento por sus ligandos, el EGFR sufre una transición de una forma monomérica inactiva a una forma homodimérica activa - aunque hay algunas pruebas que demuestran que los dímeros inactivos pre-formados también pueden existir antes de la unión del ligando. Además de la formación de homodímeros después de la unión del ligando, el EGFR puede unirse a otro miembro de la familia de receptores ErbB, como el ErbB2/Her2/neu, para crear un heterodímero activado. También hay pruebas que sugieren que se forman grupos de EGFRs activados, aunque no está claro si esta agrupación es importante para activarse por sí sola o si ocurre como consecuencia de la activación de los dímeros individuales.

La dimerización del EGFR estimula la actividad intrínseca de la proteína intracelular tirosina quinasa. Como resultado, en el dominio C-terminal del EGFR se produce la auto-fosforilación de varios residuos de tirosina (Y), como Y992, Y1045, Y1068, Y1148 y Y1173, tal y como se muestra en el diagrama. Esta auto-fosforilación provoca la activación en cascada y la señalización por varias otras proteínas que se asocian con las tirosinas fosforiladas mediante la unión en los dominios SH2 de la fosfotirosina. Estas proteínas de señalización inician cascadas de transducción de varias señales, principalmente la MAPK, AKT y las vías de JNK, que conducen a la síntesis de ADN y a la proliferación celular. Estas proteínas modulan fenotipos tales como la migración celular, la adhesión y proliferación. La activación del receptor es importante para la respuesta inmune innata en la piel humana. El dominio de la quinasa del EGFR también puede cruzar residuos de tirosina fosforilada de otros receptores con los que está unido, y puede activarse de esta manera.

Aplicaciones clínicas[editar]

Las mutaciones que llevan a la sobre-expresión del EGFR (conocidas como regulación positiva) o la hiperactividad se han asociado con un número de cánceres, incluyendo el cáncer de pulmón y el glioblastoma multiforme. En este último caso, una mutación más o menos específica del EGFR, llamada EGFRvIII se observa a menudo. Las mutaciones, ampliaciones o falta de regulación del EGFR o miembros de la familia están implicados en el 30% de todos los cánceres epiteliales. Mutaciones que afectan al EGFR podrían dar lugar a su activación constante, que podría provocar una división celular descontrolada - una predisposición al cáncer. En consecuencia, las mutaciones del EGFR se han identificado en varios tipos de cáncer, y es el objetivo de muchas terapias contra el cáncer.

La identificación del EGFR como un oncogén ha llevado al desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas contra el EGFR, como el gefitinib y el erlotinib para el cáncer de pulmón, y el cetuximab para el cáncer de colon. Muchos enfoques terapéuticos están dirigidos a los receptores EGFR. El cetuximab y el panitumumab son ejemplos de inhibidores de anticuerpos monoclonales. Sin embargo, la primera es de tipo IgG1 y el último de tipo IgG2; las consecuencias sobre los anticuerpos dependientes de la citotoxicidad celular pueden ser muy diferentes. Otros anticuerpos monoclonales en desarrollo clínico son zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab. Gefitinib, erlotinib y lapatinib son ejemplos de inhibidores de quinasas. Los anticuerpos monoclonales bloquean la unión del ligando extracelular al dominio. Con el lugar de unión bloqueado, las moléculas señal ya no la pueden atacar y activan la tirosina quinasa. Otro método es utilizar pequeñas moléculas para inhibir la tirosina quinasa del EGFR, que está en el lado citoplasmático del receptor. Sin actividad quinasa, el EGFR es incapaz de activarse, un requisito previo para la unión en cascada de las proteínas adaptadoras. Aparentemente, al detener la cascada de señales en células que dependen de esta vía para el crecimiento, la proliferación y la migración tumoral se ve disminuida. Hay varios métodos cuantitativos disponibles que usan la detección de la fosforilación de las proteína para identificar inhibidores de la familia EGFR.

La eficiente conversión de la luz fuertemente absorbida por nanopartículas plasmónicas de oro en energía térmica y su fácil bio-conjugación sugieren su uso como agentes fototérmicos selectivos en el alcance molecular de la célula cancerosa. Dos variedades de células escamosas del carcinoma (HSC 313 y ESPECIAL 3 Clone 8) y una variedad de células epiteliales benignas (hacat) fueron incubadas con anticuerpos del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR) conjugados con nanopartículas de oro y después expuestas al láser visible continuo de iones de argón de 514 nm. Se ha descubierto que para matar las células malignas se requiere menos de la mitad de la energía del láser que las células benignas tras la incubación con el anticuerpo anti-EGFR conjugado con nanopartículas de oro. Ninguna destrucción fototérmica se observa para todos los tipos de células en ausencia de las nanopartículas en cuatro veces la energía requerida para matar las células malignas con anti-EGFR/Au conjugados. Las nanopartículas de oro ofrecen así una nueva clase de agentes fototérmicos selectivos utilizando un láser de baja potencia.

En julio de 2007 se descubrió que la proteína de coagulación de la sangre fibrinógeno activa el EGFR, bloqueando así la regeneración de las células neuronales heridas en la espina dorsal.

Otros inhibidores naturales son los inhibidores de la carboxipeptidasa de patata (PCI), que contiene un pequeño módulo rico en cisteína, llamado nudo T-knot, que es compartido por varias familias de proteínas, incluida la familia del EGF. Similitudes estructurales con estos factores pueden explicar el efecto antagonista de la ICP.

EGFR y el cáncer de pulmón[editar]

Nuevos fármacos como Tarceva están dirigidos directamente a los receptores EGFR. Los pacientes han sido divididos en EGFR positivos y negativos, según si una prueba de tejido muestra una mutación o no. Los pacientes EGFR positivos han mostrado un 60% de respuesta que supera la tasa de respuesta para la quimioterapia convencional.

Interacciones[editar]

El receptor del factor de crecimiento epidérmico ha demostrado ser capaz de interaccionar con:

Referencias[editar]

  1. Bonaccorsi, Lorella; Carloni Vinicio, Muratori Monica, Formigli Lucia, Zecchi Sandra, Forti Gianni, Baldi Elisabetta (Oct. 2004). «EGF receptor (EGFR) signaling promoting invasion is disrupted in androgen-sensitive prostate cancer cells by an interaction between EGFR and androgen receptor (AR)». Int. J. Cancer 112 (1):  pp. 78–86. doi:10.1002/ijc.20362. ISSN 0020-7136. PMID 15305378. 
  2. Bonaccorsi, L; Muratori M, Carloni V, Marchiani S, Formigli L, Forti G, Baldi E (Aug. 2004). «The androgen receptor associates with the epidermal growth factor receptor in androgen-sensitive prostate cancer cells». Steroids 69 (8-9):  pp. 549–52. doi:10.1016/j.steroids.2004.05.011. ISSN 0039-128X. PMID 15288768. 
  3. Kim, Sung-Woo; Hayashi Masaaki, Lo Jeng-Fan, Yang Young, Yoo Jin-San, Lee Jiing-Dwan (Jan. 2003). «ADP-ribosylation factor 4 small GTPase mediates epidermal growth factor receptor-dependent phospholipase D2 activation». J. Biol. Chem. 278 (4):  pp. 2661–8. doi:10.1074/jbc.M205819200. ISSN 0021-9258. PMID 12446727. 
  4. Hazan, R B; Norton L (Apr. 1998). «The epidermal growth factor receptor modulates the interaction of E-cadherin with the actin cytoskeleton». J. Biol. Chem. 273 (15):  pp. 9078–84. doi:10.1074/jbc.273.15.9078. ISSN 0021-9258. PMID 9535896. 
  5. Schroeder, Joyce A; Adriance Melissa C, McConnell Elizabeth J, Thompson Melissa C, Pockaj Barbara, Gendler Sandra J (Jun. 2002). «ErbB-beta-catenin complexes are associated with human infiltrating ductal breast and murine mammary tumor virus (MMTV)-Wnt-1 and MMTV-c-Neu transgenic carcinomas». J. Biol. Chem. 277 (25):  pp. 22692–8. doi:10.1074/jbc.M201975200. ISSN 0021-9258. PMID 11950845. 
  6. Takahashi, K; Suzuki K, Tsukatani Y (Jul. 1997). «Induction of tyrosine phosphorylation and association of beta-catenin with EGF receptor upon tryptic digestion of quiescent cells at confluence». Oncogene 15 (1):  pp. 71–8. doi:10.1038/sj.onc.1201160. ISSN 0950-9232. PMID 9233779. 
  7. a b Couet, J; Sargiacomo M, Lisanti M P (Nov. 1997). «Interaction of a receptor tyrosine kinase, EGF-R, with caveolins. Caveolin binding negatively regulates tyrosine and serine/threonine kinase activities». J. Biol. Chem. 272 (48):  pp. 30429–38. doi:10.1074/jbc.272.48.30429. ISSN 0021-9258. PMID 9374534. 
  8. a b Tvorogov, Denis; Carpenter Graham (Jul. 2002). «EGF-dependent association of phospholipase C-gamma1 with c-Cbl». Exp. Cell Res. 277 (1):  pp. 86–94. doi:10.1006/excr.2002.5545. ISSN 0014-4827. PMID 12061819. 
  9. a b Ettenberg, S A; Keane M M, Nau M M, Frankel M, Wang L M, Pierce J H, Lipkowitz S (Mar. 1999). «cbl-b inhibits epidermal growth factor receptor signaling». Oncogene 18 (10):  pp. 1855–66. doi:10.1038/sj.onc.1202499. ISSN 0950-9232. PMID 10086340. 
  10. a b Pennock, Steven; Wang Zhixiang (May. 2008). «A tale of two Cbls: interplay of c-Cbl and Cbl-b in epidermal growth factor receptor downregulation». Mol. Cell. Biol. 28 (9):  pp. 3020–37. doi:10.1128/MCB.01809-07. PMID 18316398. 
  11. a b Umebayashi, Kyohei; Stenmark Harald, Yoshimori Tamotsu (Aug. 2008). «Ubc4/5 and c-Cbl continue to ubiquitinate EGF receptor after internalization to facilitate polyubiquitination and degradation». Mol. Biol. Cell 19 (8):  pp. 3454–62. doi:10.1091/mbc.E07-10-0988. PMID 18508924. 
  12. Ng, Cherlyn; Jackson Rebecca A, Buschdorf Jan P, Sun Qingxiang, Guy Graeme R, Sivaraman J (Mar. 2008). «Structural basis for a novel intrapeptidyl H-bond and reverse binding of c-Cbl-TKB domain substrates». EMBO J. 27 (5):  pp. 804–16. doi:10.1038/emboj.2008.18. PMID 18273061. 
  13. a b c d e f Schulze, Waltraud X; Deng Lei, Mann Matthias (2005). «Phosphotyrosine interactome of the ErbB-receptor kinase family». Mol. Syst. Biol. 1:  pp. 2005.0008. doi:10.1038/msb4100012. PMID 16729043. 
  14. Kim, M; Tezuka T, Suziki Y, Sugano S, Hirai M, Yamamoto T (Oct. 1999). «Molecular cloning and characterization of a novel cbl-family gene, cbl-c». Gene 239 (1):  pp. 145–54. doi:10.1016/S0378-1119(99)00356-X. ISSN 0378-1119. PMID 10571044. 
  15. Keane, M M; Ettenberg S A, Nau M M, Banerjee P, Cuello M, Penninger J, Lipkowitz S (Jun. 1999). «cbl-3: a new mammalian cbl family protein». Oncogene 18 (22):  pp. 3365–75. doi:10.1038/sj.onc.1202753. ISSN 0950-9232. PMID 10362357. 
  16. Wang, Ziqiu; Wang Meifang, Lazo John S, Carr Brian I (May. 2002). «Identification of epidermal growth factor receptor as a target of Cdc25A protein phosphatase». J. Biol. Chem. 277 (22):  pp. 19470–5. doi:10.1074/jbc.M201097200. ISSN 0021-9258. PMID 11912208. 
  17. Hashimoto, Y; Katayama H, Kiyokawa E, Ota S, Kurata T, Gotoh N, Otsuka N, Shibata M, Matsuda M (Jul. 1998). «Phosphorylation of CrkII adaptor protein at tyrosine 221 by epidermal growth factor receptor». J. Biol. Chem. 273 (27):  pp. 17186–91. doi:10.1074/jbc.273.27.17186. ISSN 0021-9258. PMID 9642287. 
  18. Santra, Manoranjan; Reed Charles C, Iozzo Renato V (Sep. 2002). «Decorin binds to a narrow region of the epidermal growth factor (EGF) receptor, partially overlapping but distinct from the EGF-binding epitope». J. Biol. Chem. 277 (38):  pp. 35671–81. doi:10.1074/jbc.M205317200. ISSN 0021-9258. PMID 12105206. 
  19. Iozzo, R V; Moscatello D K, McQuillan D J, Eichstetter I (Feb. 1999). «Decorin is a biological ligand for the epidermal growth factor receptor». J. Biol. Chem. 274 (8):  pp. 4489–92. doi:10.1074/jbc.274.8.4489. ISSN 0021-9258. PMID 9988678. 
  20. a b Wong, L; Deb T B, Thompson S A, Wells A, Johnson G R (Mar. 1999). «A differential requirement for the COOH-terminal region of the epidermal growth factor (EGF) receptor in amphiregulin and EGF mitogenic signaling». J. Biol. Chem. 274 (13):  pp. 8900–9. doi:10.1074/jbc.274.13.8900. ISSN 0021-9258. PMID 10085134. 
  21. Stortelers, Catelijne; Souriau Christelle, van Liempt Ellis, van de Poll Monique L M, van Zoelen Everardus J J (Jul. 2002). «Role of the N-terminus of epidermal growth factor in ErbB-2/ErbB-3 binding studied by phage display». Biochemistry 41 (27):  pp. 8732–41. doi:10.1021/bi025878c. ISSN 0006-2960. PMID 12093292. 
  22. a b Daly, R J; Sanderson G M, Janes P W, Sutherland R L (May. 1996). «Cloning and characterization of GRB14, a novel member of the GRB7 gene family». J. Biol. Chem. 271 (21):  pp. 12502–10. doi:10.1074/jbc.271.21.12502. ISSN 0021-9258. PMID 8647858. 
  23. a b c Braverman, L E; Quilliam L A (Feb. 1999). «Identification of Grb4/Nckbeta, a src homology 2 and 3 domain-containing adapter protein having similar binding and biological properties to Nck». J. Biol. Chem. 274 (9):  pp. 5542–9. doi:10.1074/jbc.274.9.5542. ISSN 0021-9258. PMID 10026169. 
  24. Blagoev, Blagoy; Kratchmarova Irina, Ong Shao-En, Nielsen Mogens, Foster Leonard J, Mann Matthias (Mar. 2003). «A proteomics strategy to elucidate functional protein-protein interactions applied to EGF signaling». Nat. Biotechnol. 21 (3):  pp. 315–8. doi:10.1038/nbt790. ISSN 1087-0156. PMID 12577067. 
  25. Oneyama, Chitose; Nakano Hirofumi, Sharma Sreenath V (Mar. 2002). «UCS15A, a novel small molecule, SH3 domain-mediated protein-protein interaction blocking drug». Oncogene 21 (13):  pp. 2037–50. doi:10.1038/sj.onc.1205271. ISSN 0950-9232. PMID 11960376. 
  26. Okutani, T; Okabayashi Y, Kido Y, Sugimoto Y, Sakaguchi K, Matuoka K, Takenawa T, Kasuga M (Dec. 1994). «Grb2/Ash binds directly to tyrosines 1068 and 1086 and indirectly to tyrosine 1148 of activated human epidermal growth factor receptors in intact cells». J. Biol. Chem. 269 (49):  pp. 31310–4. ISSN 0021-9258. PMID 7527043. 
  27. Tortora, G; Damiano V, Bianco C, Baldassarre G, Bianco A R, Lanfrancone L, Pelicci P G, Ciardiello F (Feb. 1997). «The RIalpha subunit of protein kinase A (PKA) binds to Grb2 and allows PKA interaction with the activated EGF-receptor». Oncogene 14 (8):  pp. 923–8. doi:10.1038/sj.onc.1200906. ISSN 0950-9232. PMID 9050991. 
  28. a b Buday, L; Egan S E, Rodriguez Viciana P, Cantrell D A, Downward J (Mar. 1994). «A complex of Grb2 adaptor protein, Sos exchange factor, and a 36-kDa membrane-bound tyrosine phosphoprotein is implicated in ras activation in T cells». J. Biol. Chem. 269 (12):  pp. 9019–23. ISSN 0021-9258. PMID 7510700. 
  29. Lowenstein, E J; Daly R J, Batzer A G, Li W, Margolis B, Lammers R, Ullrich A, Skolnik E Y, Bar-Sagi D, Schlessinger J (Aug. 1992). «The SH2 and SH3 domain-containing protein GRB2 links receptor tyrosine kinases to ras signaling». Cell 70 (3):  pp. 431–42. doi:10.1016/0092-8674(92)90167-B. ISSN 0092-8674. PMID 1322798. 
  30. a b c d e Olayioye, M A; Beuvink I, Horsch K, Daly J M, Hynes N E (Jun. 1999). «ErbB receptor-induced activation of stat transcription factors is mediated by Src tyrosine kinases». J. Biol. Chem. 274 (24):  pp. 17209–18. doi:10.1074/jbc.274.24.17209. ISSN 0021-9258. PMID 10358079. 
  31. Schroeder, J A; Thompson M C, Gardner M M, Gendler S J (Apr. 2001). «Transgenic MUC1 interacts with epidermal growth factor receptor and correlates with mitogen-activated protein kinase activation in the mouse mammary gland». J. Biol. Chem. 276 (16):  pp. 13057–64. doi:10.1074/jbc.M011248200. ISSN 0021-9258. PMID 11278868. 
  32. Li, Y; Ren J, Yu W, Li Q, Kuwahara H, Yin L, Carraway K L, Kufe D (Sep. 2001). «The epidermal growth factor receptor regulates interaction of the human DF3/MUC1 carcinoma antigen with c-Src and beta-catenin». J. Biol. Chem. 276 (38):  pp. 35239–42. doi:10.1074/jbc.C100359200. ISSN 0021-9258. PMID 11483589. 
  33. Tang, J; Feng G S, Li W (Oct. 1997). «Induced direct binding of the adapter protein Nck to the GTPase-activating protein-associated protein p62 by epidermal growth factor». Oncogene 15 (15):  pp. 1823–32. doi:10.1038/sj.onc.1201351. ISSN 0950-9232. PMID 9362449. 
  34. Li, W; Hu P, Skolnik E Y, Ullrich A, Schlessinger J (Dec. 1992). «The SH2 and SH3 domain-containing Nck protein is oncogenic and a common target for phosphorylation by different surface receptors». Mol. Cell. Biol. 12 (12):  pp. 5824–33. ISSN 0270-7306. PMID 1333047. 
  35. Chen, M; She H, Davis E M, Spicer C M, Kim L, Ren R, Le Beau M M, Li W (Sep. 1998). «Identification of Nck family genes, chromosomal localization, expression, and signaling specificity». J. Biol. Chem. 273 (39):  pp. 25171–8. doi:10.1074/jbc.273.39.25171. ISSN 0021-9258. PMID 9737977. 
  36. Tu, Y; Li F, Wu C (Dec. 1998). «Nck-2, a novel Src homology2/3-containing adaptor protein that interacts with the LIM-only protein PINCH and components of growth factor receptor kinase-signaling pathways». Mol. Biol. Cell 9 (12):  pp. 3367–82. ISSN 1059-1524. PMID 9843575. 
  37. Gauthier, Mona L; Torretto Cheryl, Ly John, Francescutti Valerie, O'Day Danton H (Aug. 2003). «Protein kinase Calpha negatively regulates cell spreading and motility in MDA-MB-231 human breast cancer cells downstream of epidermal growth factor receptor». Biochem. Biophys. Res. Commun. 307 (4):  pp. 839–46. doi:10.1016/S0006-291X(03)01273-7. ISSN 0006-291X. PMID 12878187. 
  38. Bedrin, M S; Abolafia C M, Thompson J F (Jul. 1997). «Cytoskeletal association of epidermal growth factor receptor and associated signaling proteins is regulated by cell density in IEC-6 intestinal cells». J. Cell. Physiol. 172 (1):  pp. 126–36. doi:10.1002/(SICI)1097-4652(199707)172:1<126::AID-JCP14>3.0.CO;2-A. ISSN 0021-9541. PMID 9207933. 
  39. Sun, Jun; Nanjundan Meera, Pike Linda J, Wiedmer Therese, Sims Peter J (May. 2002). «Plasma membrane phospholipid scramblase 1 is enriched in lipid rafts and interacts with the epidermal growth factor receptor». Biochemistry 41 (20):  pp. 6338–45. doi:10.1021/bi025610l. ISSN 0006-2960. PMID 12009895. 
  40. Sarmiento, M; Puius Y A, Vetter S W, Keng Y F, Wu L, Zhao Y, Lawrence D S, Almo S C, Zhang Z Y (Jul. 2000). «Structural basis of plasticity in protein tyrosine phosphatase 1B substrate recognition». Biochemistry 39 (28):  pp. 8171–9. doi:10.1021/bi000319w. ISSN 0006-2960. PMID 10889023. 
  41. Zhang, Z Y; Walsh A B, Wu L, McNamara D J, Dobrusin E M, Miller W T (Mar. 1996). «Determinants of substrate recognition in the protein-tyrosine phosphatase, PTP1». J. Biol. Chem. 271 (10):  pp. 5386–92. doi:10.1074/jbc.271.10.5386. ISSN 0021-9258. PMID 8621392. 
  42. a b Tomic, S; Greiser U, Lammers R, Kharitonenkov A, Imyanitov E, Ullrich A, Böhmer F D (Sep. 1995). «Association of SH2 domain protein tyrosine phosphatases with the epidermal growth factor receptor in human tumor cells. Phosphatidic acid activates receptor dephosphorylation by PTP1C». J. Biol. Chem. 270 (36):  pp. 21277–84. doi:10.1074/jbc.270.36.21277. ISSN 0021-9258. PMID 7673163. 
  43. Keilhack, H; Tenev T, Nyakatura E, Godovac-Zimmermann J, Nielsen L, Seedorf K, Böhmer F D (Sep. 1998). «Phosphotyrosine 1173 mediates binding of the protein-tyrosine phosphatase SHP-1 to the epidermal growth factor receptor and attenuation of receptor signaling». J. Biol. Chem. 273 (38):  pp. 24839–46. doi:10.1074/jbc.273.38.24839. ISSN 0021-9258. PMID 9733788. 
  44. Lu, Y; Brush J, Stewart T A (Apr. 1999). «NSP1 defines a novel family of adaptor proteins linking integrin and tyrosine kinase receptors to the c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase signaling pathway». J. Biol. Chem. 274 (15):  pp. 10047–52. doi:10.1074/jbc.274.15.10047. ISSN 0021-9258. PMID 10187783. 
  45. Soubeyran, Philippe; Kowanetz Katarzyna, Szymkiewicz Iwona, Langdon Wallace Y, Dikic Ivan (Mar. 2002). «Cbl-CIN85-endophilin complex mediates ligand-induced downregulation of EGF receptors». Nature 416 (6877):  pp. 183–7. doi:10.1038/416183a. ISSN 0028-0836. PMID 11894095. 
  46. Szymkiewicz, Iwona; Kowanetz Katarzyna, Soubeyran Philippe, Dinarina Ana, Lipkowitz Stanley, Dikic Ivan (Oct. 2002). «CIN85 participates in Cbl-b-mediated down-regulation of receptor tyrosine kinases». J. Biol. Chem. 277 (42):  pp. 39666–72. doi:10.1074/jbc.M205535200. ISSN 0021-9258. PMID 12177062. 
  47. Sakaguchi, K; Okabayashi Y, Kido Y, Kimura S, Matsumura Y, Inushima K, Kasuga M (Apr. 1998). «Shc phosphotyrosine-binding domain dominantly interacts with epidermal growth factor receptors and mediates Ras activation in intact cells». Mol. Endocrinol. 12 (4):  pp. 536–43. doi:10.1210/me.12.4.536. ISSN 0888-8809. PMID 9544989. 
  48. Qian, X; Esteban L, Vass W C, Upadhyaya C, Papageorge A G, Yienger K, Ward J M, Lowy D R, Santos E (Feb. 2000). «The Sos1 and Sos2 Ras-specific exchange factors: differences in placental expression and signaling properties». EMBO J. 19 (4):  pp. 642–54. doi:10.1093/emboj/19.4.642. ISSN 0261-4189. PMID 10675333. 
  49. Qian, X; Vass W C, Papageorge A G, Anborgh P H, Lowy D R (Feb. 1998). «N terminus of Sos1 Ras exchange factor: critical roles for the Dbl and pleckstrin homology domains». Mol. Cell. Biol. 18 (2):  pp. 771–8. ISSN 0270-7306. PMID 9447973. 
  50. Keely, S J; Calandrella S O, Barrett K E (Apr. 2000). «Carbachol-stimulated transactivation of epidermal growth factor receptor and mitogen-activated protein kinase in T(84) cells is mediated by intracellular ca(2+), PYK-2, and p60(src)». J. Biol. Chem. 275 (17):  pp. 12619–25. doi:10.1074/jbc.275.17.12619. ISSN 0021-9258. PMID 10777553. 
  51. Sato, K; Kimoto M, Kakumoto M, Horiuchi D, Iwasaki T, Tokmakov A A, Fukami Y (Sep. 2000). «Adaptor protein Shc undergoes translocation and mediates up-regulation of the tyrosine kinase c-Src in EGF-stimulated A431 cells». Genes Cells 5 (9):  pp. 749–64. doi:10.1046/j.1365-2443.2000.00358.x. ISSN 1356-9597. PMID 10971656. 
  52. Xia, Ling; Wang Lijuan, Chung Alicia S, Ivanov Stanimir S, Ling Mike Y, Dragoi Ana M, Platt Adam, Gilmer Tona M, Fu Xin-Yuan, Chin Y Eugene (Aug. 2002). «Identification of both positive and negative domains within the epidermal growth factor receptor COOH-terminal region for signal transducer and activator of transcription (STAT) activation». J. Biol. Chem. 277 (34):  pp. 30716–23. doi:10.1074/jbc.M202823200. ISSN 0021-9258. PMID 12070153. 
  53. Yuan, Zheng-Long; Guan Ying-Jie, Wang Lijuan, Wei Wenyi, Kane Agnes B, Chin Y Eugene (Nov. 2004). «Central role of the threonine residue within the p+1 loop of receptor tyrosine kinase in STAT3 constitutive phosphorylation in metastatic cancer cells». Mol. Cell. Biol. 24 (21):  pp. 9390–400. doi:10.1128/MCB.24.21.9390-9400.2004. ISSN 0270-7306. PMID 15485908. 
  54. Sehat, Bita; Andersson Sandra, Girnita Leonard, Larsson Olle (Jul. 2008). «Identification of c-Cbl as a new ligase for insulin-like growth factor-I receptor with distinct roles from Mdm2 in receptor ubiquitination and endocytosis». Cancer Res. 68 (14):  pp. 5669–77. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6364. PMID 18632619. 
  55. She, H Y; Rockow S, Tang J, Nishimura R, Skolnik E Y, Chen M, Margolis B, Li W (Sep. 1997). «Wiskott-Aldrich syndrome protein is associated with the adapter protein Grb2 and the epidermal growth factor receptor in living cells». Mol. Biol. Cell 8 (9):  pp. 1709–21. ISSN 1059-1524. PMID 9307968. 

Bibliografía[editar]

Enlaces externos[editar]