Fosfoglucomutasa

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Fosfoglucomutasa 1[1]
Identificadores
Símbolos PGM1 (HUGO: 8905); PGM 1
Identificadores externos OMIM171900 GeneCardsGen PGM1
Número EC 5.4.2.2
Locus Cr. 1 p22.1
Estructura/Función proteica
Tamaño 562 (aminoácidos)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5236 n/a
UniProt P36871 n/a
RefSeq (mRNA) NM_002633 n/a
Fosfoglucomutasa 2[2]
Identificadores
Símbolos PGM2 (HUGO: 8906); PGM 2
Identificadores externos OMIM172000 GeneCardsGen PGM2
Número EC 5.4.2.2
Locus Cr. 4 p14-q12
Estructura/Función proteica
Tamaño 612 (aminoácidos)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 55276 n/a
UniProt Q96G03 n/a
RefSeq (mRNA) NM_018290 n/a
Fosfoglucomutasa 3[3]
Identificadores
Símbolos PGM3 (HUGO: 8907); PAGM
Identificadores externos OMIM172100 GeneCardsGen PGM3
Número EC 5.4.2.2
Locus Cr. 6 q14.1-q15
Estructura/Función proteica
Tamaño 542 (aminoácidos)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5238 n/a
UniProt O95394 n/a
RefSeq (mRNA) NM_01199917 n/a

La fosfoglucomutasa (EC 5.4.2.2) es una enzima que cataliza la transferencia del grupo fosfato desde el carbono 1 de la glucosa-1-fosfato al carbono 6 de la glucosa-6-fosfato.[4]

α-D-glucosa-1-fosfato \rightleftharpoons α-D-glucosa-6-fosfato

La máxima actividad de la enzima se consigue con la presencia de α-D-glucosa-1,6-bisfosfato. Éste es un intermedio de la reacción que se forma por la transferencia de un grupo fosfato de la enzima al sustrato. También cataliza más lentamente la interconversión de los isómeros 1-fosfato y 6-fosfato de otras α-D-hexosas, y la interconversión de α-D-ribosa-1-fosfato y 5-fosfato.[4]

Función biológica[editar]

Glucogenólisis[editar]

Después de que la glucógeno fosforilasa catalice la rotura fosfolítica de un residuo glucosil del polímero glucógeno, la glucosa libre tiene un grupo fosfato en el carbono 1. Esta molécula de glucosa-1-fosfato no es útil como intermedio metabólico. La fosfoglucomutasa cataliza la conversión de esta glucosa-1-fosfato a glucosa-6-fosfato.

El destino metabólico de la glucosa-6-fosfato depende de las necesidades de la célula en el momento de ser generado. Si la célula está baja en energía, entonces la glucosa-6-fosfato entrará en la glicólisis dando como resultado dos moléculas de ATP. Si la célula necesita de intermedios biosintéticos, la glucosa-6-fosfato entrará en la ruta de la pentosa fosfato en donde después de una serie de reacciones dará como resultado ribosa y/o NADPH dependiendo de las condiciones celulares.

Si la reacción de la fosfoglucomutasa tiene lugar en el hígado, la enzima glucosa-6-fosfatasa catalizará la conversión de la glucosa-6-fosfato a glucosa que abandona el hígado para ser usada por otras células. Las células musculares, en cambio, no tienen glucosa-6-fosfatasa y no pueden compartir sus reservar de glucógeno con el resto del organismo.

Glucogénesis[editar]

La fosfoglucomutasa también actúa en la dirección opuesta, cuando los niveles de glucosa en la sangre son altos. En este caso, la fosfoglucomutasa cataliza la conversión de glucosa-6-fosfato a glucosa-1-fosfato.

Esta glucosa-1-fosfato puede entonces reaccionar con UTP para dar UDP-glucosa en una reacción catalizada por la UTP glucosa-1-fosfato uridililtransferasa. Si es activada por la insulina, la glucógeno sintasa procedera a unir la glucosa del complejo UDP-glucosa al polímero glucógeno.

Mecanismo de reacción[editar]

La fosfoglucomutasa efectúa un intercambio de grupo fosfato con el sustrato.[5] Experimentos de marcado isotópico han confirmado que esta reacción se realiza a través de un intermedio glucosa-1,6-bisfosfato.[6]

La primera etapa de la reacción directa es la transferencia de un grupo fosfato desde la enzima a la glucosa-1-fosfato formándose glucosa-1,6-bisfosfato y dejando a la enzima en su estado defosforilado.[6] La enzima entonces sufre una reorientación rápida difusional para posicionar adecuadamente al fosfato-1 del intermedio bisfosfato en relación a la enzima defosforilada.[7] Las relaciones sustrato-velocidad y experimentos de transporte inducido han revelado que la enzima defosforilada facilita entonces la transferencia de un grupo fosfato desde el intermedio glucosa-1,6-fosfato a la enzima, regenerando la fosfoglucomutasa fosforilada y liberando glucosa-6-fosfato.[8] [9] Estudios estructurales posteriores han confirmado que el único sitio en la enzima que es fosforilado y defosforilado es el oxígeno del residuo serina del sitio activo.[10] [11] La actividad catalítica requiere un ion metálico bivalente, usualmente magnesio o cadmio, que forma un complejo directamente con el grupo fosfato esterificado en la serina del sitio activo.[12]

Figura 1. Mecanismo de la interconversión de la glucosa-1-fosfato y la glucosa-6-fosfato catalizada por la fosfoglucomutasa.

La formación del intermedio glucosa-1,6-bisfosfato es análoga a la interconversión de 2-fosfoglicerato y 3-fosfoglicerato catalizada por la fosfoglicerato mutasa, en la que se genera como intermedio 2,3-bisfosfoglicerato.[13]

Estructura[editar]

Figura 2. Los cuatro dominios de la fosfoglucomutasa del músculo del conejo.[14] Verde = dominio I, azul = dominio II, rojo = dominio III, amarillo = dominio IV. Residuo rosa = serina 116.

Aunque la fosfoglucomutasa del músculo del conejo ha servido como prototipo para elucidar mucha de la estructura de la enzima, las nuevas estructuras cristalinas de la enzima bacteriana exhiben muchas de las características encontradas con la enzima del conejo.[15] Cada monómero de fosfoglucomutasa puede ser dividido en cuatro dominios, I-IV, basándose en la configuración espacial standard de la enzima.[16]

Cada monómero comprende cuatro unidades estructurales α/β distintas.[16] La situación del sitio activo en el interior hidrofóbico, sirve para evitar que el agua hidrolice los enlaces fosfoéster críticos mientras permite al sustrato acceder al sitio activo.[17]

Relevancia clínica[editar]

El músculo humano contiene dos fosfoglucomutasas (PGM1 y PGM2) que casi tienen propiedades idénticas.[18] Una de las dos formas está ausente en algunos humanos de forma congénita.[19]

La deficiencia en fosfoglucomutasa es una situación extremadamente rara que no tiene una buena caracterización de síntomas fisiológicos. Esta condición puede ser detectada por un estudio in vitro de glucólisis anaerobia en donde se revela el bloqueo hacia la ruta de producción de ácido láctico después de la glucosa-1-fosfato pero antes de la glucosa-6-fosfato.[20]

Genes[editar]

El ser humano posee tres genes que codifican enzimas con actividad fosfoglucomutasa.

  • Fosfoglucomutasa 1. PGL1
  • Fosfoglucomutasa 2. PGL2
  • Fosfoglucomutasa 3. PGL3

Referencias[editar]

  1. «PGM1 Gene». Consultado el 23 de octubre de 2011.
  2. «PGM2 Gene». Consultado el 23 de octubre de 2011.
  3. «PGM3 Gene». Consultado el 23 de octubre de 2011.
  4. a b «ENZYME entry: EC 5.4.2.2». Consultado el 23 de octubre de 2011.
  5. «Phosphoglucomutase; mechanism of action». Journal of Biological Chemistry 179 (2):  pp. 569–75. 1949. PMID 18149991. 
  6. a b «The Occurrence of a Group Transfer Involving Enzyme (phosphoglucomutase) and Substrate». Science 119 (3097):  pp. 631–4. 1954. doi:10.1126/science.119.3097.631. PMID 13156640. 
  7. Ray, WJ; Peck, EJ (1972). The Enzymes. New York: Academic Press. 
  8. «A Kinetic Study of the Phosphoglucomutase Pathway». Journal of Biological Chemistry 239:  pp. 1228–36. 1964. PMID 14165931. http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14165931. 
  9. «The mechanism of the phosphoglucomutase reaction. Studies on rabbit muscle phosphoglucomutase with flux techniques». Biochemical Journal 110 (2):  pp. 161–80. 1968. PMID 5726186. 
  10. «Phosphorus nuclear magnetic resonance studies of phosphoglucomutase and its metal ion complexes». Archives of Biochemistry and Biophysics 184 (2):  pp. 453–63. 1977. doi:10.1016/0003-9861(77)90455-6. PMID 23074. 
  11. «The complete amino acid sequence of rabbit muscle phosphoglucomutase». Journal of Biological Chemistry 258 (15):  pp. 9166–74. 1983. PMID 6223925. 
  12. «Enzyme-bound intermediates in the conversion of glucose 1-phosphate to glucose 6-phosphate by phosphoglucomutase. Phosphorus NMR studies». Biochemistry 23 (2):  pp. 252–60. 1984. doi:10.1021/bi00297a013. PMID 6230103. 
  13. «The mechanism of the phosphoglucomutase reaction». Journal of Biological Chemistry 180 (3):  pp. 1285–95. 1949. PMID 18148026. 
  14. «Rabbit muscle phosphoglucomutase RCSB PDB - 1JDY». Consultado el 23 de octubre de 2011.
  15. «Crystal structure of a bacterial phosphoglucomutase, an enzyme involved in the virulence of multiple human pathogens». Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 79 (4):  pp. 1215–29. 2011. doi:10.1002/prot.22957. 
  16. a b «The crystal structure of muscle phosphoglucomutase refined at 2.7-angstrom resolution». Journal of Biological Chemistry 267 (9):  pp. 6322–37. 1992. PMID 1532581. 
  17. «Formation of substrate and transition-state analog complexes in crystals of phosphoglucomutase after removing the crystallization salt». Biochemistry 30 (28):  pp. 6875–85. 1991. doi:10.1021/bi00242a011. PMID 1829964. 
  18. «Phosphoglucomutase. VI. Purification and properties of phosphoglucomutases from human muscle». Journal of Biological Chemistry 244 (12):  pp. 3343–51. 1969. PMID 4978319. 
  19. Brown, DH (1986). «Glycogen metabolism and glycolysis in muscle». Myology. New York: McGraw-Hill. pp. 673–95. 
  20. «Infantile muscle glycogen storage disease: phosphoglucomutase deficiency with decreased muscle and serum carnitine levels». Neurology 38 (4):  pp. 602–5. 1988. PMID 2965317.