Efecto Warburg

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La denominación de efecto Warburg se utiliza en realidad para dos tipos de efectos bioquímicos no relacionados. Uno observable en la fisiología de las plantas y otro relacionado a la oncología. Ambas expresiones son debidas al ganador del premio Nobel Otto Heinrich Warburg.

En la fisiología de las plantas[editar]

En fisiología vegetal, el efecto Warburg hace referencia a la inhibición de la fijación de carbono, y la consecuente inhibición de la fotosíntesis, causada por altas concentraciones de oxígeno.

La principal responsable de este efecto es la actividad oxigenasa de la enzima RuBisCO, la cual inicia el proceso de fotorrespiración.

Oncología[editar]

Base fisiológica[editar]

En oncología, la denominación de efecto Warburg hace referencia al hecho de que la mayor parte de las células cancerosas producen energía principalmente en el citosol, por un proceso de glicólisis anaeróbica, es decir, gracias altas tasas de glicólisis seguidas por un proceso de fermentación láctica; en vez de producir energía por la vía de oxidación aeróbica del piruvato en las mitocondrias como es lo habitual en la mayor parte de las células normales. Este último proceso hace uso del oxígeno como aceptor final de electrones en la cadena respiratoria.[1] [2] Las células malignas tienen, típicamente, unas tasas de consumo de glucosa unas 200 veces mayores que las de las células normales que les dieron origen; y esto ocurre aún con un aporte pleno de oxígeno. Otto Warburg postuló que este cambio en el metabolismo es la causa fundamental del cáncer,[3] hipótesis que actualmente se conoce como hipótesis de Warburg.

Corolario[editar]

De forma paradójica, sin embargo, las células anaeróbicas no pueden desarrollar cáncer pues no tienen mitocondria y son dependientes únicamente de la glicólisis. Por ejemplo, el cristalino, la córnea, algunas partes de la retina y los glóbulos rojos.

Punto de vista actual[editar]

Actualmente se reconoce como causa del cáncer a mutaciones en los llamados oncogenes y genes supresores tumorales.[4] [5]

Historia[editar]

En 1942 Otto Warburg observó que las células normales metabolizan la glucosa de forma distinta a las células cancerígenas. Esto, se puede explicar porque las células cancerosas en presencia de oxígeno tienen tasas glucolíticas mucho más altas de lo normal. Con base en lo anterior, Warburg planteo la teoría de que la función bioenergética de la mitocondria de la célula tumoral se encuentra alterada.

Por otra parte el efecto Pasteur, indica que en las células aerobias, el flujo metabólico de la glucólisis, determinado ya sea por el aumento del uso de glucosa o por el aumento en la producción de lactato, depende de proporción de energía obtenida por fosforilación oxidativa. Y ya que la fosforilación oxidativa se produce en la mitocondria; si se origina una restricción en la capacidad de aporte energético mitocondrial, se debe incrementar el flujo de la glicólisis con el fin de aportar el ATP necesario para suplir las necesidades energéticas. Esto es indistinto, ya sea por una deficiencia en la disponibilidad de oxígeno, o por una alteración genética que daña la actividad de respiración celular normal.

Uso en diagnóstico[editar]

El efecto Warburg tiene importantes aplicaciones médicas, la alta tasa de metabolismo de los tumores malignos es utilizada clínicamente para diagnosticar su presencia y monitorear la respuesta del cáncer al tratamiento, utilizando para ello herramientas de diagnóstico por imágenes. Estas herramientas producen una imagen del consumo de 2-18F-2-deoxiglucosa la cual es un sustrato para la hexoquinasa además de que es un importante emisor de positrones, permitiendo de esta manera elaborar una imagen por tomografía de emisión de positrones (TEP) de los sitios donde existe un alto consumo metabólico.[6] [7]

Posible explicación del efecto[editar]

El efecto Warburg podría ser simplemente la consecuencia de un daño en las mitocondrias debido al cáncer, o una adaptación al ambiente bajo en oxígeno que existe dentro del tumor, o el resultado de que los genes cancerosos apagan las mitocondrias debido al rol que desempeñan estas en el programa de apoptosis y que de otra forma terminaría por matar a las células cancerosas. Podría tratarse también de un efecto asociado a la proliferación celular. Partiendo del punto de que la glicólisis provee la mayor parte de los bloques de construcción requeridos para la proliferación celular, se ha propuesto que tanto las células cancerosas (como las células normales), necesitan activar la vía de glicólisis láctica, aún en presencia de oxígeno, para proliferar.[8]

La evidencia atribuye una parte de la alta tasa de glicólisis aeróbica a una sobreexpresión de un tipo de hexoquinasa unida a la mitocondria[9] que seria la principal responsable de la alta actividad glicolítica.

En marzo de 2008, Lewis C. Cantley y colegas del Harvard Medical School anunciaron haber identificado la enzima responsable del efecto Warburg.[10] [11] Los investigadores determinaron que la M2-PK tumoral, una isoforma de la enzima piruvato kinasa, se produce en todas las células que se encuentran en rápida división, y que es la responsable de capacitr a las células cancerosas para consumir glucosa a un ritmo acelerado; y que inhibiendo la producción de la M2-PK tumoral, y forzando a la célula a utilizar formas alternativas de la piruvato kinasa, se frena su crecimiento. Los investigadores también acordaron el hecho de que la química exacta del metabolismo de la glucosa muy probablemente varíe entre diferentes formas de cáncer; pero la PKM2 fue identificada en todas las células cancerosas que fueron testadas. Esta isoenzima normalmente no se encuentra en los tejidos sanos, aunque aparentemente es muy necesaria cuando las células necesitan multiplicarse con mucha rapidez, por ejemplo para sanar heridas o en el caso de la hematopoyesis.

Inhibidores glucolíticos[editar]

Se han desarrollado muchas sustancias capaces de inhibir la glicólisis, y estos inhibidores actualmente son foco de atención por su potencial uso como agentes anticancerianos,[12] entre estos se incluyen al SB-204990, la 2-deoxi-D-glucosa (2DG), 2-bromopiruvato (3BP), la 5-tioglucosa y el ácido dicloroacético (DCA). Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos con la 2DG y el DCA.[13]

El ácido alfa-cianocinámico, un inhibidor del transportador de monocarboxilato se ha utilizado exitosamente para hacer blanco sobre tumores cerebrales en una investigación con ratones.Colen CB El DCA, una pequeña molécula inhibidora de la piruvato deshidrogenasa mitocondrial es capaz de regulara a la baja el proceso de glicólisis tanto in vitro como in vivo. Unos investigadores de la Universidad de Alberta teorizaron en 2007 que el DCA podría tener beneficios terapéuticos contra muchos tipos de cáncer.[14] [15]

Modelos alternativos[editar]

Un modelo llamado efecto Warburg inverso describe a otras células produciendo energía por glicólisis, pero no las células tumorales, sino fibroblastos en los estromas de los tejidos. A pesar de que el efecto Warburg podría existir potencialmente en ciertos tipos de cáncer, es de remarcar la necesidad de un estudio más profundo en el metabolismo tumoral.[16] [17]

Referencias[editar]

  1. «Why do cancers have high aerobic glycolysis?». Nature Reviews Cancer 4 (11). 2004. PMID 15516961. 
  2. Kim JW, Dang CV (2006). «Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect». Cancer Res. 66 (18):  pp. 8927–8930. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1501. PMID 16982728. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16982728. 
  3. Warburg O (1956). «On the origin of cancer cells». Science 123 (3191):  pp. 309–314. doi:10.1126/science.123.3191.309. PMID 13298683. Bibcode1956Sci...123..309W. 
  4. Bertram JS (2000). «The molecular biology of cancer». Mol. Aspects Med. 21 (6):  pp. 167–223. doi:10.1016/S0098-2997(00)00007-8. PMID 11173079. 
  5. Grandér D (1998). «How do mutated oncogenes and tumor suppressor genes cause cancer?». Med. Oncol. 15 (1):  pp. 20–26. doi:10.1007/BF02787340. PMID 9643526. 
  6. «PET Scan: PET Scan Info Reveals ...». Consultado el 5 de diciembre de 2005.
  7. «4320139 549..559». Consultado el 5 de diciembre de 2005.
  8. Lopez-Lazaro M (2008). «The Warburg effect: why and how do cancer cells activate glycolysis in the presence of oxygen?». Anticancer Agents Med. Chem. 8 (3):  pp. 305–312. doi:10.2174/187152008783961932. PMID 18393789. 
  9. Bustamante E, Pedersen PL (September 1977). «High aerobic glycolysis of rat hepatoma cells in culture: role of mitochondrial hexokinase». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74 (9):  pp. 3735–3739. doi:10.1073/pnas.74.9.3735. PMID 198801. PMC 431708. Bibcode1977PNAS...74.3735B. http://www.pnas.org/cgi/reprint/74/9/3735. 
  10. Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R, Fleming MD, Schreiber SL, Cantley LC (2008). «The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth». Nature 452 (7184):  pp. 230–233. doi:10.1038/nature06734. PMID 18337823. Bibcode2008Natur.452..230C. 
  11. Pedersen PL (2007). «Warburg, me and Hexokinase 2: Multiple discoveries of key molecular events underlying one of cancers' most common phenotypes, the "Warburg Effect", i.e., elevated glycolysis in the presence of oxygen». J. Bioenerg. Biomembr. 39 (3):  pp. 211–222. doi:10.1007/s10863-007-9094-x. PMID 17879147. 
  12. Pelicano H, Martin DS, Xu RH, Huang P (2006). «Glycolysis inhibition for anticancer treatment». Oncogene 25 (34):  pp. 4633–4646. doi:10.1038/sj.onc.1209597. PMID 16892078. 
  13. See ClinicalTrials.gov.
  14. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter CJ, Andrade MA, Thebaud B, Michelakis ED (2007). «A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth». Cancer Cell 11 (1):  pp. 37–51. doi:10.1016/j.ccr.2006.10.020. PMID 17222789. 
  15. Pan JG, Mak TW (2007). «Metabolic targeting as an anticancer strategy: dawn of a new era?». Sci. STKE 2007 (381):  pp. pe14–pe14. doi:10.1126/stke.3812007pe14. PMID 17426345. 
  16. Pavlides S, Whitaker-Menezes D, Castello-Cros R, Flomenberg N, Witkiewicz AK, Frank PG, Casimiro MC, Wang C, Fortina P, Addya S, Pestell RG, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, Lisanti MP (December 2009). «The reverse Warburg effect: aerobic glycolysis in cancer associated fibroblasts and the tumor stroma». Cell Cycle 8 (23):  pp. 3984–4001. doi:10.4161/cc.8.23.10238. PMID 19923890. 
  17. Alfarouk KO, Shayoub ME, Muddathir AK, Elhassan GO, Bashir AH. Evolution of Tumor Metabolism might Reflect Carcinogenesis as a Reverse Evolution process (Dismantling of Multicellularity). Cancers. 2011; 3(3):3002-3017.

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