Dolor neuropático

De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a: navegación, búsqueda

El Dolor Neuropático resulta de un daño o enfermedad y afecta el sistema somatosensorial.[1] y puede estar asociada con sensaciones anormales llamadas disestesia y dolor producido por estímulos normalmente no dolorosas (alodinia). El dolor neuropático puede tener componentes continuos y / o episódicos (paroxística). Estos últimos se asemejan a una descarga eléctrica. Cualidades comunes son ardor o frialdad, sensaciones de "alfileres y agujas", entumecimiento y picazón. El dolor nociceptivo, por el contrario, es más comúnmente descrito como dolor.

A 8% de la población europea es afectada y en 5% de las personas puede ser grave.[2] [3] El dolor neuropático puede resultar de trastornos del sistema nervioso periférico o el sistema nervioso central (cerebro y la médula cable). Así, el dolor neuropático se puede dividir en dolor neuropático periférico, dolor neuropático central, o dolor neuropático.mixto (central y periférico).

Causa[editar]

El dolor neuropático central es encontrado en lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple y algunos accidentes cerebrovasculares. Aparte de la diabetes (ver neuropatía diabética) y otras condiciones metabólicas, las causas comunes de neuropatías periféricas dolorosas son el herpes zoster, relacionados con neuropatías por HIV, deficiencias nutricionales, toxinas, manifestaciones a distancia de tumores malignos, trastornos inmunes y trauma físico a un tronco nervioso.[4] [5] El dolor neuropático es común en el cáncer como un resultado directo de cáncer en los nervios periféricos (por ejemplo, la compresión por un tumor), o como un efecto secundario de la quimioterapia,[6] [7] lesión por radiación o cirugía.

Mecanismos[editar]

Periférico[editar]

Después de una lesión del nervio periférico, puede ocurrir una regeneración aberrante. Las neuronas se pueden volver inusualmente sensibles y desarrollar una actividad espontánea patológica, excitabilidad anormal y aumento de la sensibilidad a los productos químicos, térmicos y estímulos mecánicos. Este fenómeno se llama alodinia (cuando un estímulo inocuo produce reacción dolorosa intensa) e hiperalgesia (cuando un estímulo nocivo leve produce reacción dolorosa intensa).

Central[editar]

Las neuronas del asta dorsal (médula espinal) dan lugar al tracto espinotalámico (TET), el cual constituye la principal vía nociceptiva ascendente. Como consecuencia de la actividad espontánea en curso resultante en la periferia, las neuronas del TET desarrollan una mayor actividad de fondo, agrandamiento de los campos receptivos y respuestas mayores a los impulsos aferentes, incluyendo estímulos táctiles que normalmente son inocuos. Este fenómeno se denomina sensibilización central. La sensibilización central es un importante mecanismo del dolor neuropático persistente.

Otros mecanismos, sin embargo, puede llevarse a cabo a nivel central después de daño en los nervios periféricos. La pérdida de las señales aferentes inducen cambios funcionales en las neuronas del asta dorsal. Una disminución en la entrada de fibra grande disminuye la actividad de las interneuronas inhibidoras neuronas nociceptivas es decir, pérdida de inhibición aferente. Hipoactividad de los sistemas descendentes antinociceptivos o pérdida de la inhibición descendente puede ser otro factor. Con la pérdida de la entrada neuronal (desaferenciación) las STT neuronas comienzan a disparar de forma espontánea, un fenómeno designado "hipersensibilidad desaferencional".

Las neuroglias ("células gliales") pueden jugar un papel en la sensibilización central. La lesión de nervio periférico induce a las células a liberar citoquinas proinflamatorias y glutamato que, a su vez, influyen sobre las neuronas.[8]

Mecanismos celulares y moleculares[editar]

Los fenómenos descritos anteriormente dependen de los cambios observables a simple vista o con la ayuda de un microscopio óptico. A una escal molecular, se observan en las células alteraciones en la expresión de canales iónicos y cambios en los niveles de neurotransmisores. Estas alteraciones tienden a bajar el umbral necesario para la generación de las señales neuronales. En otras palabras, se incrementa la excitabilidad neuronal.[9]

Tratamientos[editar]

El dolor neuropático puede ser muy difícil de tratar con sólo algunos 40-60% de pacientes que logran un alivio parcial.[10]

Además del trabajo de Dworkin, O'Connor y Backonja et al., Citado anteriormente, ha habido varios intentos recientes para establecer recomendaciones para la terapia farmacológica.[11] [12] [13] Estas pruebas han combinado de ensayos controlados aleatorios con la opinión de expertos.

Determinar el mejor tratamiento para los pacientes individuales sigue siendo un reto. Los intentos de traducir los estudios científicos sobre las mejores prácticas están limitados por factores tales como las diferencias en las poblaciones de referencia y la falta de estudios de cabeza a cabeza. Además, las combinaciones de múltiples fármacos y las necesidades de poblaciones especiales, como los niños, requieren más estudio.

Es una práctica común en la medicina designar clases de medicamentos de acuerdo a su uso por ejemplo más común o familiar como "antidepresivos" y "medicamentos antiepilépticos" (AED). Estos fármacos tienen usos alternativos para tratar el dolor debido a que el sistema nervioso humano emplea mecanismos comunes para diferentes funciones, para los canales iónicos por ejemplo para la generación del impulso y neurotransmisores para la señalización de célula a célula.

Los tratamientos favorecidos para ejemplo, son ciertos antidepresivos tricíclicos y selectivos de serotonina-norepinefrina recaptación de serotonina (IRSN), anticonvulsivos, especialmente pregabalina (Lyrica) y la gabapentina (Neurontin), y la lidocaína tópica. Los analgésicos opioides y tramadol son reconocidos como agentes útiles pero no se recomiendan como tratamiento de primera línea. Muchos de los tratamientos farmacológicos para el dolor neuropático crónico disminuyen la sensibilidad de los receptores nociceptivos, o desensibilizan las fibras C de manera que transmitan menor señal.

Algunos fármacos pueden ejercer su influencia sobre las vías descendentes de modulación del dolor. Estas vías descendentes de modulación del dolor se originan en el tronco cerebral.

Los antidepresivos[editar]

El funcionamiento de los antidepresivos es diferente en el dolor neuropático de la observado en la depresión. La activación de las vías descendentes norepinephrinergica y serotoninérgica a la médula espinal limitan las señales de dolor que ascienden al cerebro. Los antidepresivos alivian el dolor neuropático en personas no deprimidas.

En modelos animales de dolor neuropático, se ha encontrado que los compuestos que sólo bloquean la recaptación de serotonina no mejoran el dolor neuropático.[14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] De manera similar, los compuestos que la norepinefrina único bloqueador de la recaptación tampoco mejoran el dolor neuropático. Dual serotonina-norepinefrina como la duloxetina, venlafaxina, milnacipran y, al igual que los antidepresivos tricíclicos, como la amitriptilina, nortriptilina, y desipramina mejoran el dolor neuropático y se consideran medicamentos de primera línea para esta enfermedad.[13]

Bupropion se ha encontrado que tiene eficacia en el tratamiento del dolor neuropático.[22] [23] [24] Los antidepresivos tricíclicos también pueden tener efectos sobre los canales de sodio.[25]

Los anticonvulsivos[editar]

La pregabalina (Lyrica) y el trabajo gabapentina (Neurontin) mediante el bloqueo de los canales de calcio en las neuronas específicas y se prefieren medicamentos de primera línea para la neuropatía diabética. Los anticonvulsivantes carbamazepina (Tegretol) y la oxcarbazepina (Trileptal) son especialmente eficaces en la neuralgia del trigémino. Las acciones de estos dos fármacos son medicados principalmente a través de los canales de sodio.

La lamotrigina puede tener un papel especial en el tratamiento de dos enfermedades para las que existen pocas alternativas, es decir, dolor post-accidente cerebrovascular y neuropatía por HIV / SIDA en pacientes que ya reciben terapia antirretroviral.[26]

Los opioides[editar]

Los opioides, también conocidos como los narcóticos, se reconocen cada vez más importantes opciones de tratamiento para el dolor crónico. No se consideran los tratamientos de primera línea para el dolor neuropático, pero siguen siendo la clase más consistentemente eficaz de los medicamentos para esta condición. Los opioides se deben utilizar sólo en las personas apropiadas y bajo estricta supervisión médica.

Varios opioides, la metadona en particular, y cetobemidona poseen antagonismo NMDA, además de sus propiedades agonistas opioides μ-. La metadona hace esto porque es una mezcla racémica; sólo el l-isómero es un potente agonista μ-opioide. El isómero-d no tiene acción agonista opioide y actúa como un antagonista de NMDA; d-metadona es un analgésico en modelos experimentales de dolor crónico[27] Estudios clínicos están en curso para probar la eficacia de la d-metadona en síndromes de dolor neuropático.

Hay poca evidencia para indicar que un opioide fuerte es más efectivo que otro. La opinión de los expertos se inclina hacia el uso de la metadona para el dolor neuropático, en parte debido a su antagonismo NMDA. Es razonable, basar la elección en los opioides en relación a otros factores.[28]

Los agentes tópicos[editar]

En algunas formas de neuropatía, especialmente neuralgia post-herpética, la aplicación tópica de anestésicos locales tales como la lidocaína o agentes anti-inflamatorios tales como maltolato de galio (basado en un caso de estudio y la investigación preclínica)[29] puede proporcionar alivio. Un parche transdérmico que contiene lidocaína está disponible comercialmente en algunos países.

Repetidas aplicaciones tópicas de capsaicina, son seguidos por un período prolongado de sensibilidad de la piel reducido contemplado como desensibilización, o inactivación nociceptor. La capsaicina no sólo agota la sustancia P, pero también da lugar a una degeneración reversible de fibras nerviosas epidérmicas.[30] Sin embargo, los beneficios parecen ser modestos con preparados convencionales de fuerza (bajo),[31] y tópica de capsaicina puede provocar dolor en sí.[30]

Canabinoides[editar]

Los ingredientes activos de la marihuana son llamados canabinoides. El uso de la marihuana medicinal para el alivio del dolor ha sido aprobado en algunos lugares del mundo, incluyendo a muchos estados de los Estados Unidos.

Un estudio reciente mostró que fumar marihuana es beneficiosa en el tratamiento de los síntomas del HIV asociado a la neuropatía periférica.[32] La nabilona es un canabinoide artificial que es significativamente más potente que el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC). La nabilona produce menos alivio del dolor neuropático crónico y tiene un poco más efectos secundarios que los dihidrocodeína.[33]

Los efectos adversos predominantes son la depresión del SNC y los efectos cardiovasculares que son leves y bien tolerados, pero, efectos los psicoactivos secundarios limitan su uso[34] Un asunto que complica puede ser una ventana terapéutica estrecha; Dosis más bajas disminuirían el dolor, pero las dosis más altas tienen el efecto contrario.[35]

Sativex, una combinación de dosis fija de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol, se vende como un spray bucal. El producto está aprobado tanto en Suecia[36] y Canadá como tratamiento adyuvante para el alivio sintomático del dolor neuropático en la esclerosis múltiple, y para el dolor relacionado con el cáncer.[37] Estudios a largo plazo son necesarios para evaluar la probabilidad de aumento de peso,[38] las influencias psicológicas no deseadas y otros efectos adversos.

La toxina botulínica tipo A[editar]

La toxina botulínica tipo A (BTX-A) más conocida por su nombre comercial, Botox. Inyección local intradérmica de toxina botulínica A es útil en la neuropatías focales crónicas dolorosas. Los efectos analgésicos no son dependientes de los cambios en el tono muscular. Los beneficios persisten durante al menos 14 semanas desde el momento de la administración.[39]

La utilidad de BTX-A en otras condiciones dolorosas queda por establecer.[40]

Antagonismo NMDA[editar]

La N-metil-D-aspartato (NMDA) parece jugar un papel importante en el dolor neuropático y en el desarrollo de tolerancia a los opioides. El dextrometorfano es un antagonista del NMDA a dosis altas. Los experimentos en animales y seres humanos han establecido que los antagonistas de NMDA, como la ketamina y el dextrometorfano puede aliviar el dolor neuropático e invertir la tolerancia a opioides.[41] Desafortunadamente, sólo unos pocos son antagonistas de NMDA clínicamente disponibles y su uso está limitado por una vida media muy corta ( dextrometorfano), debilidad de la actividad (memantina) o efectos secundarios inaceptables (ketamina).

La reducción de la estimulación nerviosa simpática[editar]

En algunos síndromes de dolor neuropático, se produce "crosstalk" entre nervios simpáticos descendentes y nervios sensoriales ascendentes. El aumento de la actividad simpática resulta un aumento del dolor en sistema nervioso, esto se conoce como dolor mediado simpatéticamente.

Se realizan a veces operaciones, lesionando la rama simpática del sistema nervioso autónomo.

Existen métodos de tratamiento del dolor mantenido simpáticamente en los tejidos periféricos. Esto se hace por vía tópica a un paciente que tiene dolor mantenido simpáticamente en un lugar periférico, donde el dolor se origina. En el que el dolor mantenido simpáticamente puede ser diagnosticado por el bloqueo anestésico local del ganglio simpático apropiado o bloqueo del receptor adrenérgico mediante la administración intravenosa de fentolamina, y reavivado por la inyección intradérmica de la norepinefrina.[42]

Los suplementos dietéticos[editar]

Hay dos suplementos dietéticos que tienen evidencia clínica que demuestra son tratamientos eficaces de la neuropatía diabética, Alfa lipoico y benfotiamina.[43]

Una revisión de estudios en 2007, encontró que la administración, inyección (parenteral), de ácido alfa lipoico (ALA) fue encontrado para reducir los diversos síntomas de la neuropatía diabética periférica.[44] Mientras que algunos estudios sobre administrado por vía oral ALA habían sugerido una reducción tanto en los síntomas positivos de la neuropatía diabética (incluyendo punzante y ardiente dolor), así como los déficits neuropáticos (parestesia),[45] el metanálisis mostró "datos más contradictorios sobre si mejora los síntomas sensoriales o sólo los déficits neuropáticos ".[44] Hay algunas pruebas limitadas de que la ALA también es útil en algunos otras neuropatías no diabéticos.[46]

Benfotiamine es una forma liposoluble de tiamina que tiene varias estudios a doble ciego controlados con placebo, que demuestren eficacia en el tratamiento de la neuropatía diabética y varias otras comorbilidades diabéticas.[47] [48]

Neuromoduladores[editar]

La neuromodulación es un campo de la ciencia, la medicina y la bioingeniería, que abarca tanto las tecnologías implantables y no implantables (eléctricos y químicos) con propósito de tratamientos.[49]

Los dispositivos implantados son caros y conllevan el riesgo de complicaciones. Los estudios disponibles se han centrado en las condiciones que tienen una prevalencia diferente de los pacientes con dolor neuropático en general. Se necesita más investigación para definir el rango de condiciones para las cuales podrían ser beneficiosos.

Estimuladores de la médula espinal y bombas implantadas de la columna vertebral[editar]

Los estimuladores de la médula espinal, usan electrodos colocados adyacente a, pero fuera de la médula espinal. La tasa global de complicaciones es de un tercio, por lo general debido a la migración o rotura, pero los avances en la última década han llevado a tasas de complicaciones mucho menor. La falta de alivio del dolor en ocasiones induce a la remoción del dispositivo.[50]

Las bombas de infusión entregan el medicamento directamente espacio lleno de líquido (subaracnoidea) que rodea la médula espinal. Los opioides solos u opiáceos con medicación adyuvante (un anestésico local o clonidina) o, más recientemente ziconotida[51] se infunden. Complicaciones tales como infecciones graves (meningitis), retención urinaria, trastornos hormonales y formación de granulomas intratecales, se han observado con infusión intratecal.

No hay estudios aleatorizados de bombas de infusión. Para pacientes seleccionados 50% o mayor alivio del dolor se logra en 38% a 56% a los seis meses, pero disminuye con el paso del tiempo.[52] Estos resultados deben considerarse con escepticismo ya que los efectos del placebo no pueden ser evaluados.

Estimulación de la corteza motora[editar]

La estimulación de la corteza motora primaria a través de electrodos colocados dentro del cráneo pero fuera de la membrana meníngea gruesa (dura) se ha utilizado para tratar el dolor. El nivel de estimulación es inferior a la de la estimulación motora. En comparación con la estimulación espinal, que requiere una notable sensación de hormigueo (parestesias) como beneficio, el único efecto palpable es el alivio del dolor.[53] [54]

La estimulación cerebral profunda[editar]

Los mejores resultados a largo plazo con la estimulación profunda del cerebro se han reportado con los objetivos en la materia gris periventricular / periacueductal (79%), o la materia periventricular / gris periacueductal más tálamo y / o cápsula interna (87%).[55] Hay una tasa de complicaciones importante que aumenta con el tiempo.[56]

Referencias[editar]

  1. «www.iasp-pain.org». Consultado el 11 de diciembre de 2010.
  2. Torrance N, Smith BH, Bennett MI, Lee AJ (Abril 2006). «The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey». J Pain 7 (4):  pp. 281–9. doi:10.1016/j.jpain.2005.11.008. PMID 16618472. 
  3. Bouhassira D, Lantéri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C (Junio 2008). «Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population». Pain 136 (3):  pp. 380–7. doi:10.1016/j.pain.2007.08.013. PMID 17888574. 
  4. Portenoy RK (1989). «Painful polyneuropathy». Neurol Clin 7 (2):  pp. 265–88. PMID 2566901. 
  5. Vaillancourt PD, Langevin HM (1999). «Painful peripheral neuropathies». Med. Clin. North Am. 83 (3):  pp. 627–42, vi. doi:10.1016/S0025-7125(05)70127-9. PMID 10386118. 
  6. [1] La quimioterapia inducida por la neuropatía periférica Fact Sheet, Obtenido el 29 diciembre 2008
  7. [2] Cancerbackup, Macmillan Cancer Support, neuropatía periférica, Obtenido el 29 diciembre 2008
  8. Wieseler-Frank J, Maier SF, Watkins LR (2005). «Central proinflammatory cytokines and pain enhancement». Neuro-Señales 14 (4):  pp. 166–74. doi:10.1159/000087655. PMID 16215299. 
  9. Truini A, Cruccu G (Mayo 2006). «Pathophysiological mechanisms of neuropathic pain». Neurol. Sci. 27 Suppl 2:  pp. S179–82. doi:10.1007/s10072-006-0597-8. PMID 16688626. 
  10. Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M, et al. (2007). «Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations». Pain 132 (3):  pp. 237–51. doi:10.1016/j.pain.2007.08.033. PMID 17920770. 
  11. Attal N, Cruccu G, Haanpää M, et al. (2006). «EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain». Eur. J. Neurol. 13 (11):  pp. 1153–69. doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01511.x. PMID 17038030. 
  12. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, et al. (2007). «Pharmacological management of chronic neuropathic pain – Consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society». Pain Res Manag 12 (1):  pp. 13–21. PMID 17372630. 
  13. a b Robert H. Dworkin, PhD et al (2010). «Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update». Mayo Clin Proc 85 (3):  pp. S3–S14. doi:10.4065/mcp.2009.0649. PMID 20194146. PMC 2844007. http://www.mayoclinicproceedings.com/content/85/3_suppl/S3.abstract. 
  14. Bennett G, Xie Y (1988). «A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man». Pain 33 (1):  pp. 87–107. doi:10.1016/0304-3959(88)90209-6. PMID 2837713. 
  15. Seltzer Z, Dubner R, Shir Y (1990). «A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury». Pain 43 (2):  pp. 205–18. doi:10.1016/0304-3959(90)91074-S. PMID 1982347. 
  16. Kim S, Chung J (1992). «An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat». Pain 50 (3):  pp. 355–63. doi:10.1016/0304-3959(92)90041-9. PMID 1333581. 
  17. Malmberg A, Basbaum A (1998). «Partial sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioral and neuroanatomical correlates». Pain 76 (1–2):  pp. 215–22. doi:10.1016/S0304-3959(98)00045-1. PMID 9696476. 
  18. Sung B, Na H, Kim Y, Yoon Y, Han H, Nahm S, Hong S (1998). «Supraspinal involvement in the production of mechanical allodynia by spinal nerve injury in rats». Neurosci. Lett. 246 (2):  pp. 117–9. doi:10.1016/S0304-3940(98)00235-3. PMID 9627194. 
  19. Lee B, Won R, Baik E, Lee S, Moon C (2000). «An animal model of neuropathic pain employing injury to the sciatic nerve branches». NeuroReport 11 (4):  pp. 657–61. doi:10.1097/00001756-200003200-00002. PMID 10757496. 
  20. Decosterd I, Woolf C (2000). «Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain». Pain 87 (2):  pp. 149–58. doi:10.1016/S0304-3959(00)00276-1. PMID 10924808. 
  21. Vadakkan K, Jia Y, Zhuo M (2005). «A behavioral model of neuropathic pain induced by ligation of the common peroneal nerve in mice». The journal of pain: official journal of the American Pain Society 6 (11):  pp. 747–56. doi:10.1016/j.jpain.2005.07.005. PMID 16275599. 
  22. Semenchuk MR, Davis B (March 2000). «Efficacy of sustained-release bupropion in neuropathic pain: an open-label study». The Clinical Journal of Pain 16 (1):  pp. 6–11. doi:10.1097/00002508-200003000-00002. PMID 10741812. http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0749-8047&volumen=16&número=1&spage=6. 
  23. Semenchuk MR, Sherman S, Davis B (November 2001). «Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain». Neurology 57 (9):  pp. 1583–8. PMID 11706096. http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11706096. 
  24. Shah TH, Moradimehr A (February 2010). «Bupropion for the Treatment of Neuropathic Pain». The American Journal of Hospice & Palliative Care 27 (5):  pp. 333–6. doi:10.1177/1049909110361229. PMID 20185402. http://ajh.sagepub.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=20185402. 
  25. «Tricyclic Overdose (Sodium-Channel Blocker Toxicity)». Consultado el 15 de diciembre de 2012.
  26. Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD006044.
  27. Davis AM, Inturrisi CE (1999). «d-Methadone blocks morphine tolerance and N-methyl-D-aspartate-induced hyperalgesia». J. Pharmacol. Exp. Ther. 289 (2):  pp. 1048–53. PMID 10215686. http://jpet.aspetjournals.org/cgi/content/full/289/2/1048. 
  28. Bruera E, Palmer JL, Bosnjak S, et al. (2004). «Methadone versus morphine as a first-line strong opioid for cancer pain: a randomized, double-blind study». J. Clin. Oncol. 22 (1):  pp. 185–92. doi:10.1200/JCO.2004.03.172. PMID 14701781. 
  29. Bernstein, L.R. (2012). «Successful treatment of refractory postherpetic neuralgia with topical gallium maltolate: case report». Pain Medicine 13:  pp. 915–918. doi:10.1111/j.1526-4637.2012.01404.x. PMID 22680305. http://www.gallixa.com/GAMReferences/BernsteinPainMedicine2012.pdf. 
  30. a b Nolano M, Simone DA, Wendelschafer-Crabb G, Johnson T, Hazen E, Kennedy WR (1999). «Topical capsaicin in humans: parallel loss of epidermal nerve fibers and pain sensation». Pain 81 (1–2):  pp. 135–45. doi:10.1016/S0304-3959(99)00007-X. PMID 10353501. 
  31. Finnerup NB, Otto M, Jensen TS, Sindrup SH (2007). «An Evidence-Based Algorithm for the Treatment of Neuropathic Pain». MedGenMed 9 (2):  pp. 36. PMID 17955091. 
  32. Abrams D, Jay C, Shade S, Vizoso H, Reda H, Press S, Kelly M, Rowbotham M, Petersen K (2007). «Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial». Neurology 68 (7):  pp. 515–21. doi:10.1212/01.wnl.0000253187.66183.9c. PMID 17296917. 
  33. Frank B, Serpell MG, Hughes J, Matthews JN, Kapur D (2008). «Comparison of analgesic effects and patient tolerability of nabilone and dihydrocodeine for chronic neuropathic pain: randomised, crossover, double blind study». BMJ 336 (7637):  pp. 199–201. doi:10.1136/bmj.39429.619653.80. PMID 18182416. 
  34. Campbell FA, Tramèr MR, Carroll D, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (2001). «Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review». BMJ 323 (7303):  pp. 13–6. doi:10.1136/bmj.323.7303.13. PMID 11440935. 
  35. Wallace M, Schulteis G, Atkinson JH, et al. (2007). «Dose-dependent effects of smoked cannabis on capsaicin-induced pain and hyperalgesia in healthy volunteers». Anesthesiology 107 (5):  pp. 785–96. doi:10.1097/01.anes.0000286986.92475.b7. PMID 18073554. 
  36. «GW's Sativex gets approval in Sweden». http://www.stockmarketwire.com/.+Consultado el 27-01-2012.
  37. «Sativex - Investigational Cannabis-Based Treatment for Pain and Multiple Sclerosis Drug Development Technology». www.drugdevelopment-technology.com. Consultado el 08-08-2008.
  38. Vickers SP, Kennett GA (March 2005). «Cannabinoids and the regulation of ingestive behaviour». Curr Drug Targets 6 (2):  pp. 215–23. PMID 15777191. http://www.bentham-direct.org/pages/content.php?CDT/2005/. 
  39. Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D (September 2008). «Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain». Annals of neurology 64 (3):  pp. 274–83. doi:10.1002/ana.21427. PMID 18546285. 
  40. Naumann M, So Y, Argoff CE, et al. (May 2008). «Assessment: Botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic disorders and pain (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology». Neurology 70 (19):  pp. 1707–14. doi:10.1212/01.wnl.0000311390.87642.d8. PMID 18458231. 
  41. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E, Tsigos C, Max MB (1997). «High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia». Neurology 48 (5):  pp. 1212–8. PMID 9153445. 
  42. Campbell; James N., Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain (1998).
  43. Head KA (2006). «Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies» (PDF). Altern Med Rev 11 (4):  pp. 294–329. PMID 17176168. http://www.thorne.com/altmedrev/.fulltext/11/4/294.pdf. 
  44. a b Foster TS (2007). «Efficacy and safety of alpha-lipoic acid supplementation in the treatment of symptomatic diabetic neuropathy». Diabetes Educ 33 (1):  pp. 111–7. doi:10.1177/0145721706297450. PMID 17272797. «ALA appears to improve neuropathic symptoms and deficits when administered via parenteral supplementation over a 3-week period. Oral treatment with ALA appears to have more conflicting data whether it improves sensory symptoms or just neuropathic deficits alone.». 
  45. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. (2006). «Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial». Diabetes Care 29 (11):  pp. 2365–70. doi:10.2337/dc06-1216. PMID 17065669. 
  46. Patton LL, Siegel MA, Benoliel R, De Laat A (2007). «Management of burning mouth syndrome: systematic review and management recommendations». Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 103 Suppl:  pp. S39.e1–13. doi:10.1016/j.tripleo.2006.11.009. PMID 17379153. 
  47. Stracke H, Lindemann A, Federlin K (1996). «A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy». Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 104 (4):  pp. 311–6. doi:10.1055/s-0029-1211460. PMID 8886748. 
  48. Thornalley PJ (2005). «The potential role of thiamine (vitamin B(1)) in diabetic complications». Curr Diabetes Rev 1 (3):  pp. 287–98. doi:10.2174/157339905774574383. PMID 18220605. 
  49. Krames ES. Neuromodulatory devices are part of our "Tools of the Trade". Pain Med 2006;7:S3-5.
  50. Turner JA, Loeser JD, Deyo RA, Sanders SB (2004). «Spinal cord stimulation for patients with failed back surgery syndrome or complex regional pain syndrome: a systematic review of effectiveness and complications». Pain 108 (1–2):  pp. 137–47. doi:10.1016/j.pain.2003.12.016. PMID 15109517. 
  51. Lynch SS, Cheng CM, Yee JL (2006). «Intrathecal ziconotide for refractory chronic pain». Ann Pharmacother 40 (7–8):  pp. 1293–300. doi:10.1345/aph.1G584. PMID 16849624. 
  52. Turner JA, Sears JM, Loeser JD (2007). «Programmable intrathecal opioid delivery systems for chronic noncancer pain: a systematic review of effectiveness and complications». Clin J Pain 23 (2):  pp. 180–95. doi:10.1097/01.ajp.0000210955.93878.44. PMID 17237668. 
  53. Brown JA, Pilitsis JG. Motor Cortex Stimulation Pain Medicine 2006; 7:S140.
  54. Osenbach, R. Neurostimulation for the Treatment of Intractable Facial Pain Pain Medicine 2006; 7:S126
  55. Bittar RG, Kar-Purkayastha I, Owen SL, et al. (2005). «Deep brain stimulation for pain relief: a meta-analysis». J Clin Neurosci 12 (5):  pp. 515–9. doi:10.1016/j.jocn.2004.10.005. PMID 15993077. 
  56. Oh MY, Abosch A, Kim SH, Lang AE, Lozano AM (2002). «Long-term hardware-related complications of deep brain stimulation». Neurosurgery 50 (6):  pp. 1268–74; discussion 1274–6. doi:10.1097/00006123-200206000-00017. PMID 12015845.