Deficiencia de cobre

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Deficiencia de cobre
Clasificación y recursos externos
CIE-10 E61.0
CIE-9 275.1
OMIM 121270
DiseasesDB 3094
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La deficiencia de cobre es un raro desorden sanguíneo y neurológico.[1] [2] [3] El síndrome degenerativo de deficiencia de cobre ha sido reconocido durante un tiempo en rumiantes, en los cuales es conocido como lordosis.[3] La enfermedad envuelve una deficiencia nutricional en la traza del elemento cobre.[3] Éste es ubicuo y el requerimiento diario es bajo por lo que adquirir esta deficiencia es muy raro. Se puede manifestar en paralelo con la deficiencia de vitamina B12 e intoxicación de zinc.[2] La causa más común de deficiencia de cobre es una aislada operación gastrointestinal, como el bypass gástrico, debida a una mala absorción de cobre. La Enfermedad de Menkes es una variación de la deficiencia de cobre que involucra a una gran variedad de síntomas[4] y es un desorden genético congénito usualmente fatal.[4] El cobre está involucrado en las funciones normales de varias enzimas, tales como citocromo c oxidasa (que es del complejo IV en la cadena de transporte de electrones mitocondrial), ceruloplasmina, Cu/Zn Superóxido dismutasa y en monoamino oxidasas.[3] Estas enzimas catalizan reacciones para la fosforilación oxidativa, transporte de hierro, antioxidante y búsqueda de radicales libres y neutralización, y síntesis neurotransmisora, respectivamente.[3] Una dieta regular contiene una cantidad variable de cobre, pero puede proveer 5 mg/día, de los cuales solamente el 20-50% son absorbidos.[2] Las dietas de personas mayores han mostrado tener cantidades más bajas de cobre de lo recomendado diariamente.[2] Puede ser hallado en granos de cereal, legumbres, ostras, vísceras (hígado), cerezas, chocolate negro, frutas, vegetales de hojas verdes, frutos secos, aves de corral, ciruelas pasas y productos de soja como el tofu.[5] La deficiencia de cobre puede causar varias manifestaciones hematológicas, tales como Síndrome mielodisplásico, anemia, leucopenia y neutropenia.[2] Esta deficiencia ha sido largamente conocida por causar Síndrome mielodisplásico (cuando la sangre tiene indicaciones de un posible desarrollo de futura leucemia), pero fue recién en 2001 que fue asociada con manifestaciones neurológicas. Éstas pueden ser ataxia, neuropatía y mielopatía.[3]

Síntomas[editar]

Representación hematológica[editar]

La mayoría de los afectados presentan cansancio, fatiga y pequeños mareos. Estos son síntomas comunes de la anemia. Aproximadamente la mitad presenta algún tipo de anemia con

una marcada cantidad reducida de leucocitos llamada "leucopenia".[1] [2] [6] Sumado a esto, muchos pacientes tienen deficiencia en neutrófilos (neutropenia).[2] [6] La neutropenia se ha vuelto un sello distintivo hematológico, permitiendo a los médicos investigar la deficiencia de cobre como un diagnóstico.[6] Se manifiestan todos los tipos de anemia, incluyendo microcítica (eritrocitos pequeños), macrocítica (eritrocitos grandes que dejan poca cantidad de hemoglobina por unidad de volumen en sangre) y normocítica (una deficiencia en eritrocitos de tamaño normal).[1] [6] Es raro que se presente trombocitopenia, que es un síndrome de menor cantidad de plaquetas que lleva a alentar la coagulación y a un sangrado anormal.[2] [6] Usualmente, la prolongada deficiencia de cobre persiste en manifestar trombocitopenia.[6] Muchas veces, durante la biopsia de médula ósea se presenta disminución en la maduración de granulocitos (leucocitos granulados que incluyen neutrófilos, eosinófilos y basófilos), vacuolización de precursores de eritrocitos, y sideroblastos anillados.[1] [2] [6] Éstos tienen patrones inusuales de hierro agrupados en la mitocondria que son visibles cuando la célula está manchada, recibiendo el nombre de "anilllo" sideroblasto.[3] [7] La degeneración combinada subaguda es también una degeneración de la médula espinal, pero en vez de ser causada por la deficiencia de cobre, lo es por la de vitamina B12.[2] [3] Estos hallazgos en la médula ósea pueden llevar al diagnóstico de Síndrome mielodisplásico,[1] [6] llamado a veces "preleucemia"[8] al desarrollarse, usualmente, en una forma de leucemia.[8] La mayoría de la gente que es diagnosticada con este síndrome tendrá que someterse a un trasplante de célula madre.[8] Un temprano diagnóstico de deficiencia de cobre es crucial para prevenir dolorosas e innecesarias operaciones, tales como la biopsia de médula ósea.

Representación neurológica[editar]

La deficiencia de cobre puede causar una variedad de problemas neurológicos incluyendo Síndrome mielodisplásico, neuropatía periférica y neuropatía óptica.[3] [6]

Síndrome mielodisplásico[editar]

Los que lo sufren típicamente presentan dificultades al caminar causadas por ataxia debida a la disfunción de la columna vertebral[6] o la degeneración de la médula espinal.[3] [9] Los pacientes con paso atáxico tienen problemas de balance y presentan un inestable y largo andar. Con frecuencia sienten temblores en el torso, causando sacudidas laterales y frontales.[10] En las renonancias magnéticas (IRM) cerebrales, hay un frecuente incremento de la señalización del nervio espinal torácito 2 en las columnas posteriores de la médula causada por deficiencia de cobre.[3] [6] [11] Esto es, generalmente, un indicador de algún tipo de neurodegeneración. Hay algunos cambios en la IRM de médula espinal que involucran nervios torácicos, cervicales o ambos.[3] [6]

Este síndrome es a veces comparado con la degeneración combinada subaguda.[9] Ésta también es una degeneración de la médula espinal, pero la causante es la deficiencia de vitamina B12.[3] En las IRM también se presentan como los trazos intensos en la parte posterior de la columna tal como lo hace con la deficiencia de cobre.[11]

Neuropatía periférica[editar]

Es otro síntoma común de la deficiencia de cobre, que es un adormecimiento o cosquilleo que puede empezar en las extremidades y, algunas veces, avanzar radialmente hacia adentro del torso.[6] [12] En un caso reportado en Avances en Neurociencia Clínica y Rehabilitación (ANCR, publicación británica), los síntomas neurológicos de un paciente de 69 años habían empeorado progresivamente.[13] Estos incluían reflejos disminuidos de las extremidades superiores con reflejos anormales en las inferiores, sensación al mínimo roce y la respuesta a la punción disminuida por encima de la cintura, sensación de vibración perdida en el esternón, y propiocepción marcadamente reducida.[13] Mucha gente que sufre los efectos neurológicos de la deficiencia de cobre se queja acerca de síntomas idénticos o muy similares a dicho paciente.[3] [12] Este adormecimiento y hormigueo presentan un peligro para las personas mayores porque incrementa el riesgo de caídas y lesiones. Esta neuropatía puede discapacitar mucho a algunos pacientes dependiendo de una silla de ruedas o andadores si no hay un correcto diagnóstico. Esta deficiencia raramente puede causar mayores síntomas que afecten la motricidad. Tendrá que estar presente por una cantidad excesiva de tiempo hasta que estas condiciones se manifiesten.

Neuropatía óptica[editar]

Algunos pacientes que sufren deficiencia de cobre muestran signos de pérdida de visión y color.[12] La primera es usualmente perdida en la parte periférica del ojo.[12] La pérdida bilateral de la visión es usualmente muy gradual.[12] Una tomografía de coherencia óptica (TCO) muestra la pérdida de alguna capa de fibra nerviosa en la mayoría de los casos, sugiriendo que la pérdida de visión y color es secundaria a la neuropatía óptica o neurodegeneración.[12]

Causas[editar]

Cirugía[editar]

La cirugía bariátrica es una causa común de deficiencia de cobre.[1] [3] Estas intervenciones, tales como el bypass gástrico, son usualmente utilizadas para el control de peso en obesidad mórbida. Los trastornos sufridos por los intestinos y estómago en la operación pueden causar dificultades de absorción no sólo en el cobre sino también en el hierro, vitamina B12 y otros varios nutrientes.[3]

Intoxicación de Zinc[editar]

El incrementado consumo de zinc es otra causa de deficiencia de cobre.[6] Usualmente es usado para la prevención o tratamiento de resfríos y sinusitis (inflamación de los senos nasales debida a una infección), úlceras, anemia falciforme, celiaquía, discapacidad en la memoria y acné.[6] El zinc es encontrado en la mayoría de los suplementos vitamínicos y en cremas de prótesis dentales.[6] [14] Estas cremas fueron acusadas recientemente de causar, en sus consumidores, problemas neurológicos tales como adormeciminentos, cosquilleos, debilidad muscular y anemia.[14]

Desórdenes hereditarios[editar]

Enfermedad de Menkes mostrando síntomas de cabello ralo, pálido y color acerado

La enfermedad de Menkes es una enfermedad congénita que es una causa de la deficiencia de cobre.[4] [6] [15] Envuelve una gran cantidad de síntomas incluyendo blando tono muscular, convulsiones, temperatura baja anormal, y un peculiar color acerado de cabello que se siente muy áspero.[4] [15] Esta enfermedad es usualmente fatal, matando a la mayoría de los niños que la tiene dentro de los diez años de vida.[4] [15]

Otros[editar]

Raramente se sugiere que el exceso de hierro cause síndrome mielodisplásico por deficiencia de cobre.[3] Otra causa extraña es la celiaquía, probablemente debido a la mala absorción en los intestinos.[3] Aún un largo porcentaje (cerca del 20%) de casos son por causas desconocidas.[3]

Etiología bioquímica[editar]

El cobre funciona como un grupo prostético, lo que permite transferencias de elección en los caminos enzimáticos claves como la cadena de transporte de electrones.[2] [3] El cobre está integrado en las enzimas citocromo c oxidasa que están envueltas en la respiración celular y en la fosforilación oxidativa, Cu/Zn Superóxido dismutasa que se encuentra en la defensa antioxidante, y muchas más listadas en la tabla siguiente.[2]

Varias enzimas dependientes del cobre y sus funciones[3]
Grupo Enzima Función
Oxidasas Monoamino oxidasa que contiene Flavin Metabolismo de neurotransmisores: noradrenalina, dopamina, serotonina y algunos aminos dietarios.
Proteína-Lisina 6-Oxidasa Síntesis de tejido conjuntivo- reticulación de colágeno y elastina
Monoamino oxidasa con contenido de cobre Metabolismo de aminas- histaminas, putrescinas, cadaverinas
Citocromo c oxidasa Fosforilación oxidativa, transporte de electrones en la membrana mitocondrial
Superóxido dismutasa (Cu/Zn dismutasa) Antioxidante y buscador de radicales libres, oxida peligrosos superóxidos a peróxido de hidrógeno más seguro.
Ferroxidasa I (ceruloplasmina) Transporte de hierro-oxidación de Fe2+ a Fe 3+, transporte y almacenamiento de cobre, antioxidante y neutralizador de radicales libres
Hefaestina (Ferroxidasa) Transporte de hierro-oxidación de Fe2+ a Fe 3+ en células intestinales permitiendo la absorción de hierro.
Mono-oxigenasas Dopamina-beta-monooxigenasa Conversión de dopamina a noradrenalina
Monooxigenasa peptidilglicina Maduración de hormonas peptídicas- amidación de ácido carboxílico de posición alfa de grupo de glicina
Monofenol Monooxigenasa (Tirosinasa) Síntesis de melanina
Ciclo de metilación Metionina sintasa Transferencia del grupo metil de metiltetrahidrofolato a homocisteína para generar metionina para el ciclo de metilación y tetrahidrofolato para la síntesis de purina.
Adenosilhomociesteína (S-Adenosil L-homocisteína) Regeneración of homocisteína a partir de adenosilhomociesteína (S-Adenosil L-homocisteína) en el ciclo de metilación

Etiología neurológica[editar]

Mecanismo citocromo c oxidasa en membrana mitocondrial

Citocromo c Oxidasa[editar]

Han habido varias hipótesis acerca del rol del cobre y algunas de sus manifestaciones neurológicas. Algunos sugieren que los trastornos en la enzima citocromo c oxidasa (también conocida como complejo IV) de la cadena de transportes de electrones, son responsables de la degeneración de la médula espinal.[3] [9]

Ciclo de metilación[editar]

Neurona mielinizada

Otra hipótesis es que el síndrome mielodisplásico producido por deficiencia de cobre es causado por trastornos en el ciclo de metilación.[9] Este ciclo causa una transferencia de un grupo metilo (-CH3) de metiltetrahidrofolato a un rango de macromoléculas a causa de la sospechada enzima cupro dependiente metionina sintasa.[9] Este ciclo es capaz de producir purinas, que son un componente de los nucleótidos base del ADN y también de la mielina.[9] La médula espinal está rodeada de una capa de recubrimiento de una proteína protectora llamada mielina (ver figura). Cuando esta enzima metionina sintasa sufre algún trastorno, la metilación decrece y la mielina de la médula espinal se daña. Este ciclo, a la larga, causa mielopatía.[9]

Etiología hematológica[editar]

Transporte de hierro[editar]

Se cree que la anemia causada por deficiencia de cobre se debe a un daño en el transporte del hierro. La hefaestina es una enzima ferroxidasa que contiene cobre, localizada en la mucosa duodenal, que oxida el hierro y facilita su transportación a través de la membrana basolateral hacia la circulación.[1] Otra enzima transportadora del hierro es la ceruloplasmina,[1] que es requerida para movilizar el hierro desde la célula retículo endotelial al plasma.[1] La ceruloplasmina también oxida el hierro desde su estado ferroso hasta la forma férrica que es requerida para la fijación del hierro.[4] El daño en estas encimas cuprodependientes que transportan hierro puede causar una anemia ferropénica secundaria.[1] Otra especulación para la causa de anemia envuelve a la enzima mitocondrial citocromo c oxidasa (complejo IV en la cadena de transporte de electrones). Estudios han mostrado que animales con esta enzima dañada fallan en sintetizar hemo desde Fe3+ a una tasa normal.[1] La baja tasa de enzimas puede también causar que el exceso de hierro se apelotone, dándole al hemo una forma inusual.[1] Esto es también conocido como anemia sideroblástica.

Crecimiento exaltado celular[editar]

La causa de neutropenia todavía no es clara; sin embargo, la detención de mielocitos (células de la médula ósea) maduros, o precursores de neutrófilos, pueden causar deficiencia de neutrófilos.[1] [2]

Intoxicación de zinc[editar]

Esto puede causar anemia al bloquear la absorción de cobre desde el estómago y duodeno.[3] El zinc también regula la expresión de metalotioneínas quelantes en enterocitos, que son la mayoría de las células en el epitelio intestinal.[3] Puesto que el cobre tiene una mayor afinidad por metalotioneínas que el zinc, aquél permanecerá dentro del enterocito, que será eliminado luego a través del lumen.[3] Este mecanismo es aprovechado terapéuticamente para lograr un balance negativo en la Enfermedad de Wilson, que envuelve el exceso de cobre.[3]

Tratamiento[editar]

La deficiencia de cobre es una rara enfermedad y es usualmente mal diagnosticada por médicos antes de dar el correcto diagnóstico mediante diferentes estudios (prueba de suero de cobre y biopsia de médula ósea son usualmente concluyentes). En promedio, los pacientes son diagnosticados correctamente alrededor de 1.1 años luego de que los primeros síntomas son reportados al médico.[3] Puede ser tratada con suplementos de cobre orales o intravenosos.[6] Si se presenta intoxicación de zinc, la discontinuación del mismo puede ser suficiente para restaurar los niveles normales de cobre, pero esto usualmente es un proceso bastante lento.[6] Personas que sufren esta intoxicación usualmente tendrán que tomar suplementos de cobre además del cese en el consumo de zinc. Las manifestaciones hematológicas son usualmente restauradas en forma rápida.[6] Los síntomas neurológicos también cesarán, pero no siempre vuelven a la normalidad.[6]

Referencias[editar]

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  6. a b c d e f g h i j k l m n ñ o p q r s t Kumar, N. (2006). Copper deficiency myelopathy (human swayback). Mayo Clinic Proceedings, 81(10), 1371-1384.
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  8. a b c Myelodysplastic Syndromes. The Leukemia and Lymphoma Society, http://www.leukemia-lymphoma.org/all_page?item_id=55442.
  9. a b c d e f g Jaiser, S. R., & Winston, G. P. (2008). Copper deficiency myelopathy and subacute combined degeneration of the cord: why is the phenotype so similar? Journal of Neurology, 255, P569.
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  15. a b c Kaler, S. G., Liew, C. J., Donsante, A., Hicks, J. D., Sato, S., & Greenfield, J. C. (2010). Molecular correlates of epilepsy in early diagnosed and treated Menkes disease. Journal of Inherited Metabolic Disease, 33(5), 583-589.