Condensación de Knoevenagel

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La condensación o reacción de Knoevenagel[1] es una reacción química orgánica en la que se produce la adición nucleófila sobre el carbonilo, de un aldehído o cetona, de un carbono activado (ácido) situado entre dos grupos aceptores de electrones por resonancia, por ejemplo un compuesto β-dicarbonílico, seguida a continuación de deshidratación (pérdida de una molécula de agua), en lo que sería globalmente una reacción de tipo condensación aldólica, obteniéndose un producto α,β-insaturado.

X-CH2-Y + R2C=O → R2C=CXY

Donde los grupos electroaceptores X e Y pueden ser CN, COOR, COOH.

La reacción es catalizada por una amina, en la forma de hidrocloruro o acetato de la misma.

Ejemplo de reacción de Knoevenagel

En general, el papel como catalizador de la amina, dada además su relativa debilidad como base, no es tanto el de desprotonar el metileno activo (ácido) para generar el enolato como sí el de adicionarse al carbonilo del aldehído o cetona para formar la sal de iminio, un buen electrófilo.

La reacción recibe su nombre por el químico alemán Emil Knoevenagel.

Modificación de Doebner[editar]

La modificación de Doebner[2] se aplica sobre compuestos donde al menos uno de los dos grupos aceptores de electrones es un grupo ácido carboxílico, y consiste en llevar a cabo la reacción de Knoevenagel en piridina como disolvente, de tal modo que ésta cataliza la descarboxilación del producto de la reacción de Knoevenagel por adición al doble enlace carbono-carbono, lo que provoca seguidamente una descaboxilación-eliminación concertada.

Por ejemplo, el producto de la reacción entre acroleína y ácido malónico en piridina es el ácido trans-2,4-pentadienoico.[3]

Doebner modification.png

Aplicaciones[editar]

Se ha demostrado una condensación de Knoevenagel en la reacción del 2-metoxibenzaldehído 1 con ácido barbitúrico 2 en presencia de etanol y piperidina como base.[4] The resulting enone 3 is a charge transfer complex molecule.

Knoevenagelreaction.gif

La condensación de Knoevenagel es un paso clave en la producción comercial de la droga antimalárica lumefantrina (un componente del Coartem):[5]

Lumefantrine.png

Una reacción de componentes múltiples utiliza una condensación de Knoevenage con ciclohexanona, malononitrilo y 3-amino-1,2,4-triazol:[6]

KnoevenagelApplic.png

Reacción de Weiss–Cook[editar]

La reacción de Weiss–Cook consiste en la síntesis de cis-biciclo[3.3.0]octano-3,7-dionas empleando un éster del ácido acetonadicarboxílico y un diacilo (1,2 dicetone). El mecanismo opera en la misma manera que la condensación de Knoevenagel:[7]

Weiss–Cook reaction.png

Referencias[editar]

  1. E. Knoevenagel, "Condensation von Malondiure mit Aromatiachen Aldehyden durch Ammoniak und Amine", Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1898, 31(3), 2596-2619.
  2. Doebner, O., "Synthese der Sorbinsäure", Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1900, 33(2), 2140-2142
  3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.95 (1988); Vol. 59, p.1 (1979). Artículo
  4. 1,3-Diethyl-5-(2-methoxybenzylidene)-2-thioxodihydropyrimidine-4,6(1H,5H)-dione Abdullah Mohamed Asiria, Khaled Ahmed Alamrya Abraham F. Jalboutb, Suhong Zhang Molbank 2004, M359 [1] publication.
  5. An Improved Manufacturing Process for the Antimalaria Drug Coartem. Part II Ulrich Beutler, Peter C. Fuenfschilling, and Andreas Steinkemper Org. Process Res. Dev.; 2007; 11(3) pp 341 - 345; (Article) doi 10.1021/op060244p
  6. Mild and ecofriendly tandem synthesis of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidines in aqueous medium Arkivoc 2007 (06-2251BP) Anshu Dandia, Pritima Sarawgi, Kapil Arya, and Sarita Khaturia Link
  7. Weiss, U.; Edwards, J. M. Tetrahedron Lett. 1968, 9, 4885.