Catecol-O-metiltransferasa

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Catecol-O-metiltransferasa


Diagrama de cintas de la COMT humana en complejo con 3,5-dinitrocatecol (en azul oscuro) y S-adenosil metionina (amarillo). Tomado de PDB 3BWM .
Estructuras disponibles
PDB Búsqueda en Ortholog: PDBeRCSB
Identificadores
Símbolos COMT (HUGO: 2228); ; HEL-S-98n
Identificadores externos OMIM116790 MGI88470 HomoloGene30982 ChEMBL2023 GeneCardsGen COMT IntEnz2.1.1.6 BRENDA2.1.1.6 ExPASyNiceZyme view MetaCycvía metabólica PRIAMperfil KEGGenzima:2.1.1.6
Número EC 2.1.1.6
Patrones de expresión RNA
PBB GE COMT 208818 s at tn.png
PBB GE COMT 208817 at tn.png
PBB GE COMT 213981 at tn.png
Mayor información
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 1312 12846
Ensembl Véase HS Véase MM
UniProt P21964 O88587
RefSeq (mRNA) NM_000754 NM_001111062
RefSeq (proteína) NCBI NP_000745 NP_001104532
Ubicación (UCSC) Chr 22:
19.93 – 19.96 Mb
Chr 16:
18.41 – 18.43 Mb
PubMed (búsqueda) [1] [2]
PMC (búsqueda) [3]  
Degradación de la norepinefrina (noradrenalina). La acción de la catecol-O-metiltransferasa se muestra en las casillas verdes.[1]

La Catecol-O-metiltransferasa (COMT; número EC 2.1.1.6) es una de las varias enzimas que degradan las catecolaminas (tales como la dopamina, adrenalina y noradrenalina) en los seres humanos.

En humanos, la catecol-O-metiltransferasa se encuentra codificada por el gen COMT.[2] Debido a que la regulación de las catecolaminas se encuentra alterada en varias condiciones médicas, se han desarrollado varias drogas terapéuticas que hacen diana sobra la COMT con el objetivo de alterar su actividad y por lo tanto modificar la biodisponibilidad de las catecolaminas.[3] La COMT fue descubierta por el bioquímico Julius Axelrod en 1957.[4]

Función[editar]

La catecol-O-metiltransferase se encuentra involucrada en la inactivación de los neurotransmisores de tipo catecolamina (dopamina. adrenalina y noradrenalina). La enzima transfiere un grupo metilo desde la S-adenosil metionina (SAM) hacia la catecolamina. Cualquier compuesto que posea una estructura catecol, por ejemplo los catecolestrógenos y flavonoides poseedores de catecol, es un posible sustrato para la COMT.

La levodopa, un precursor de las catecolaminas, es un importante sustrato de la COMT. Los inhibidores de la COMT, tales como la entacapona, son capaces de salvar a la levodopa de la acción de la COMT prolongando su acción. La entacapona es una droga ampliamente utilizada en conjunción con la levodopa en los tratamientos que la incluyen. Al ser administrada con un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (carbidopa o benserazida) se protege ópitimamente a la levodopa. Esta "terapia triple" se está convirtiendo en el estándar en el tratamiento del mal de Parkinson.

Entra las reacciones específicas catalizadas por la COMT se encuentran:

En el cerebro, la degradación de la dopamina dependiente de la COMT es de particular importancia en aquellas regiones que tienen una baja expresión del transportador de dopamina presináptico (DAT), tales como la corteza prefrontal.[5] [6] Se supone que este proceso tenga lugar en las neuronas postsinápticas, ya que en general, la COMT se encuentra localizada intracelularmente en el sistema nervioso central.[7] [8]

La COMT también puede ser encontrada extracelularmente, aunque la COMT extracelular desempeña un rol mucho menos significativo en el SNC que en la periferia.[9] A pesar de su importancia en las neuronas, la COMT de hecho se expresa principalmente en el hígado.[10]

Genética humana[editar]

La proteína COMT se encuentra codificada por el gen COMT. Este gen se encuentra asociado con varias variantes alélicas. La mejor estudiada es la conocida como Val158Met. Otras, mas inusuales, son la rs737865 y rs165599, que han sido estudiadas por su asociación con diferentes rasgos de personalidad.[11]

El polimorfismo Val158Met[editar]

Una variante común y funcional del gen que codifica para la catecol-O-metiltransferasa, es la Val158Met; producto de un polimorfismo de nucleótido simple que causa el cambio de una valina por una metionina en la posición 158 de la enzima (Val158Met) rs4680.[12] La variante Val cataboliza la dopamina a una tasa que es cuatro veces superior a la de su contraparte Met,[13] sin embargo, la variante Met se sobreexpresa en el cerebro,[14] lo que causa una disminución del 40% en la actividad enzimática funcional en ese órgano.[15]

Las tasas de catabolismo más bajas debidas al exceso del alelo Met provoca un aumento en los niveles sinápticos de dopamina consecuentes a la liberación del neurotransmisor, llevando al final a un aumento en la estimulación de la neurona postsináptica. Dado el rol preferencial de la COMT en la degradación prefrontal de dopamina, se cree que el polimorfismo Val158Met ejerce sus efectos cognitivos modulando la señalización dopaminérgica en los lóbulos frontales.

La variante génica ha demostrado afectar las tareas cognitivas ampliamente relacionadas a la función ejecutiva, tales como la flexibilidad cognitiva, inhibición de respuesta, pensamiento abstracto, y la adquisición de reglas o una estructura de tareas.[16] [17] [18]

Se han vinculado efectos similares en las tareas cognitivas, en los lóbulos prefrontales y en el neurotransmisor dopamina con la esquizofrenia. Se ha propuesto que una variante heredada de la COMT es uno de los factores genéticos que pueden predisponer al desarrollo de esquizofrenia en etapas tardías de la vida, ya sea naturalmente o debido a un comienzo en la adolescencia en el uso de cannabis.[19] Sin embargo, un estudio más reciente siembra algunas dudas en cuanto a la conexión propuesta entre este gen y los efectos de la cannabis en el desarrollo de la esquizofrenia.[20]

Cada vez resulta más reconocido que la variación alélica del gen COMT es relevante para el procesamiento emocional, ya que parece influenciar las interacciones entre las regiones prefrontales y límbicas. Diferentes investigaciones llevadas a cabo en la Sección de Neurobiología de la Psicosis, del Instituto de Psiquiatría del King's College de Londres han demostrado el efecto de la COMT tanto en pacientes con trastorno bipolar, como en sus parientes,[21] pero, hasta el momento; estos resultados no han sido replicados.

El polimorfismo Val158Met de la COMT tiene además un efecto pleiotrópico en el procesamiento emocional.[22] [23] Es más, este polimorfismo ha mostrado ser capaz de afectar las puntuaciones de bienestar subjetivo. Cuando 621 mujeres fueron medidas por medio de un test de monitoreo muestral de experiencias, el cual es similar a una evaluación del estado de ánimo mientras suena un reloj, la forma met/met confiere el doble de sensación subjetiva mental de bienestar ante una amplia variedad de eventos diarios. También aumenta la habilidad para experimentar recompensa con el número de alelos Met.[24] Además, el efecto de diferentes genotipos fue mayor para eventos que fueron percibidos como más placenteros. El tamaño del efecto de moderación genotípica fue muy grande: los sujetos con el genotipo val/val generaron aproximadamente las mismas cantidades de bienestar a partir de un 'evento muy placentero' que los sujetos met/met fueron capaces de generar a partir de un 'evento ligeramente placentero'. La variación genética con impacto funcional en los niveles tónicos de dopamina tiene una poderosa influencia en la experiencia de recompensa en el flujo de la vida diaria.[24] En un estudio los participantes con el fenotipo met/met describieron un aumento en el afecto positivo con una amplitud igual al doble que describieron los participantes con el fenotipo val/val, luego de un evento o eventos muy placenteros.

Disfunción de la articulación temporomandibular[editar]

La disfunción de la articulación temporomandibular (TMD) no parece ser un desorden genético clásico, sin embargo se ha sugerido que algunas variaciones en el gen que codifica a la COMT pueden ser las responsables del patrón de herencia observado en la predisposición a desarrollar TMD durante la vida.[25]

Nomenclatura[editar]

COMT es el nombre propio del gen que codifica para esta enzima. La O en el nombre representa a un oxígeno, y no a un sustituyente en posición orto'.

Inhibidores de la COMT[editar]

Entre los inhibidores de la COMT se incluyen la tolcapona y entacapona, las cuales se utilizan habitualmente en el tratamiento del mal de Parkinson.[26]

Véase también[editar]

Imágenes adicionales[editar]

Lecturas adicionales[editar]

  • Trendelenburg U (1991). «The interaction of transport mechanisms and intracellular enzymes in metabolizing systems». J. Neural Transm. Suppl. 32:  pp. 3–18. PMID 2089098. 
  • Tai CH, Wu RM (2002). «Catechol-O-methyltransferase and Parkinson's disease». Acta Med. Okayama 56 (1):  pp. 1–6. PMID 11873938. 
  • Zhu BT (2003). «On the mechanism of homocysteine pathophysiology and pathogenesis: a unifying hypothesis». Histol. Histopathol. 17 (4):  pp. 1283–91. PMID 12371153. 
  • Fan JB, Zhang CS, Gu NF, et al. (2005). «Catechol-O-methyltransferase gene Val/Met functional polymorphism and risk of schizophrenia: a large-scale association study plus meta-analysis». Biol. Psychiatry 57 (2):  pp. 139–44. doi:10.1016/j.biopsych.2004.10.018. PMID 15652872. 
  • Tunbridge EM, Harrison PJ, Weinberger DR (2006). «Catechol-o-methyltransferase, cognition, and psychosis: Val158Met and beyond». Biol. Psychiatry 60 (2):  pp. 141–51. doi:10.1016/j.biopsych.2005.10.024. PMID 16476412. 
  • Diaz-Asper CM, Weinberger DR, Goldberg TE (2006). «Catechol-O-methyltransferase polymorphisms and some implications for cognitive therapeutics». NeuroRx : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 3 (1):  pp. 97–105. doi:10.1016/j.nurx.2005.12.010. PMID 16490416. 
  • Craddock N, Owen MJ, O'Donovan MC (2006). «The catechol-O-methyl transferase (COMT) gene as a candidate for psychiatric phenotypes: evidence and lessons». Mol. Psychiatry 11 (5):  pp. 446–58. doi:10.1038/sj.mp.4001808. PMID 16505837. 

Referencias[editar]

  1. Figure 11-4 in: Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007). Rang & Dale's pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-06911-5. 
  2. Grossman MH, Emanuel BS, Budarf ML (April 1992). «Chromosomal mapping of the human catechol-O-methyltransferase gene to 22q11.1-q11.2». Genomics 12 (4):  pp. 822–5. doi:10.1016/0888-7543(92)90316-K. PMID 1572656. 
  3. Tai CH, Wu RM (February 2002). «Catechol-O-methyltransferase and Parkinson's disease». Acta Med. Okayama 56 (1):  pp. 1–6. PMID 11873938. 
  4. Axelrod J (August 1957). «O-Methylation of Epinephrine and Other Catechols in vitro and in vivo». Science 126 (3270):  pp. 400–1. doi:10.1126/science.126.3270.400. PMID 13467217. 
  5. Matsumoto, M (2003). «Catechol O-methyltransferase mRNA expression in human and rat brain: Evidence for a role in cortical neuronal function». Neuroscience 116:  pp. 127. doi:10.1016/S0306-4522(02)00556-0. 
  6. Karoum, Farouk; Chrapusta, Stanislaw J.; Egan, Michael F. (2002). «3-Methoxytyramine is the Major Metabolite of Released Dopamine in the Rat Frontal Cortex: Reassessment of the Effects of Antipsychotics on the Dynamics of Dopamine Release and Metabolism in the Frontal Cortex, Nucleus Accumbens, and Striatum by a Simple T». Journal of Neurochemistry 63 (3):  pp. 972–9. doi:10.1046/j.1471-4159.1994.63030972.x. PMID 7914228. 
  7. Ulmanen, Ismo; Peranen, Johan; Tenhunen, Jukka; Tilgmann, Carola; Karhunen, Tuula; Panula, Pertti; Bernasconi, Lilia; Aubry, Jean-Piere et ál. (1997). «Expression and Intracellular Localization of Catechol O-methyltransferase in Transfected Mammalian Cells». European Journal of Biochemistry 243 (1–2):  pp. 452–9. doi:10.1111/j.1432-1033.1997.0452a.x. PMID 9030772. 
  8. Schott et al., 2010 http://www.frontiersin.org/molecular_psychiatry/10.3389/fpsyt.2010.00142/abstract
  9. Golan, David E.; Armen H. Tashjian Jr. Principles of pharmacology (3rd edición). Philadelphia: Wolters Kluwer Health. p. 210. ISBN 1-60831-270-4. 
  10. Golan, David E.; Armen H. Tashjian Jr. Principles of pharmacology (3rd edición). Philadelphia: Wolters Kluwer Health. p. 135. ISBN 1-60831-270-4. 
  11. Stein MB, Fallin MD, Schork NJ, Gelernter J (November 2005). «COMT polymorphisms and anxiety-related personality traits». Neuropsychopharmacology 30 (11):  pp. 2092–102. doi:10.1038/sj.npp.1300787. PMID 15956988. 
  12. Lotta T, Vidgren J, Tilgmann C, et al. (April 1995). «Kinetics of human soluble and membrane-bound catechol O-methyltransferase: a revised mechanism and description of the thermolabile variant of the enzyme». Biochemistry 34 (13):  pp. 4202–10. doi:10.1021/bi00013a008. PMID 7703232. 
  13. Lachman HM, Morrow B, Shprintzen R, et al. (1996). «Association of codon 108/158 catechol-o-methyltransferase gene polymorphism with the psychiatric manifestations of velo-cardio-facial syndrome.». American Journal of Medical Genetics 67 (5):  pp. 468–72. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19960920)67:5<468::AID-AJMG5>3.0.CO;2-G. PMID 8886163. 
  14. Zhu G, Lipsky RH, Xu K, et al. (2004). «Differential expression of human COMT alleles in brain and lymphoblasts detected by RT-coupled 5' nuclease assay.». Psychopharmacology 177:  pp. 178–84. 
  15. Chen J, Lipska BK, Halim N, et al. (2004). «Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain.». American Journal of Human Genetics 75:  pp. 807–21. 
  16. Bruder GE, Keilp JG, Xu H, Shikhman M, Schori E, Gorman JM, Gilliam TC (December 2005). «Catechol-O-methyltransferase (COMT) genotypes and working memory: associations with differing cognitive operations». Biol. Psychiatry 58 (11):  pp. 901–7. doi:10.1016/j.biopsych.2005.05.010. PMID 16043133. 
  17. Robinson S, Goddard L, Dritschel B, Wisley M, Howlin P (2009). «Executive functions in children with autism spectrum disorders». Brain Cogn. 71:  pp. 362–368. doi:10.1016/j.bandc.2009.06.007. PMID 19628325. 
  18. Diamond et al. (2004). Genetic and neurochemical modulation of prefrontal cognitive functions in children" The American Journal of Psychiatry 161, no. 1: 125-132
  19. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J, Murray R, Harrington H, Taylor A, Arseneault L, Williams B, Braithwaite A, Poulton R, Craig IW (May 2005). «Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction». Biol. Psychiatry 57 (10):  pp. 1117–27. doi:10.1016/j.biopsych.2005.01.026. PMID 15866551. 
  20. Zammit S, Spurlock G, Williams H, Norton N, Williams N, O'Donovan MC, Owen MJ (November 2007). «Genotype effects of CHRNA7, CNR1 and COMT in schizophrenia: interactions with tobacco and cannabis use». Br J Psychiatry 191:  pp. 402–7. doi:10.1192/bjp.bp.107.036129. PMID 17978319. Resumen divulgativo – MedWireNews. 
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  22. Lelli-Chiesa G, Kempton MJ, Jogia J, Tatarelli R, Girardi P, Powell J, Collier DA, Frangou S (July 2010). «The impact of the Val158Met catechol- O-methyltransferase genotype on neural correlates of sad facial affect processing in patients with bipolar disorder and their relatives». Psychol Med 41 (4):  pp. 1–10. doi:10.1017/S0033291710001431. PMID 20667170. 
  23. Kempton MJ, Haldane M, Jogia J, Christodoulou T, Powell J, Collier D, Williams SC, Frangou S (April 2009). «The effects of gender and COMT Val158Met polymorphism on fearful facial affect recognition: a fMRI study». Int. J. Neuropsychopharmacol. 12 (3):  pp. 371–81. doi:10.1017/S1461145708009395. PMID 18796186. 
  24. a b Wichers M, Aguilera M, Kenis G, Krabbendam L, Myin-Germeys I, Jacobs N, Peeters F, Derom C, Vlietinck R, Mengelers R, Delespaul P, van Os J (December 2008). «The catechol-O-methyl transferase Val158Met polymorphism and experience of reward in the flow of daily life». Neuropsychopharmacology 33 (13):  pp. 3030–6. doi:10.1038/sj.npp.1301520. PMID 17687265. 
  25. «Pathophysiology of TMD pain--basic mechanisms and their implications for pharmacotherapy». Journal of oral rehabilitation 37 (6):  pp. 391–410. 2010 May. doi:10.1111/j.1365-2842.2010.02074.x. PMID 20337865. 
  26. Bonifácio MJ, Palma PN, Almeida L, Soares-da-Silva P (2007). «Catechol-O-methyltransferase and its inhibitors in Parkinson's disease». CNS Drug Rev 13 (3):  pp. 352–79. doi:10.1111/j.1527-3458.2007.00020.x. PMID 17894650. 

Enlaces externos[editar]