Calcio calmodulina Kinasa(CaMKII)

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La Ca2+/Calmodulina Proteína Kinasa II o CaMKII es una Serina/treonina proteína kinasa (EC 2.7.11.17) regulada por el complejo calcio-calmodulina. La CaMKII esta involucrada en varias cascadas de señalizacion celular y es mediadora importante en los procesos de aprendizaje y memoria.[1] CaMKII es también necesaria para la homeostasis de Ca++ y recaptación en los cardiomiocitos,[2] transporte de cloro en el epitelio,[3] selección positiva de celulas-T,[4] y activación de células-T CD8.[5]

La mala regulación de CaMKII esta vinculado con la enfermedad de Alzheimer, el Sindrome de Angelman y las arritmias.[6]

Tipos[editar]

Hay dos tipos de Kinasas CaM:

1-Kinasa CaM especializada. Un ejemplo es la Kinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) que fosforila la miosina, logrando que las fibras musculares se contraigan.

2-Kinasas CaM multifuncionales. También llamadas en forma colectiva Kinasas CaM II que juegan un rol importante en numerosos procesos, como la liberación de neurotransmisores, regulación de factores de transcripción y metabolismo del glucógeno.

Estrucutura, función y autorregulación[editar]

La CaMKII es una enzima que se cuenta en el 1-2% de todas las proteinas en el cerebro. Esta kinasa puede tener hasta 28 isoformas diferentes. Las isoformas de CaMKII provienen de los genes alfa HGNC CAMK2A , beta HGNC CAMK2B , gama HGNC CAMK2G y delta HGNC CAMK2D

Dominios Estructurales de CaMKII.[editar]

Todas las isoformas de CaMKII poseen ciertos componentes estructurales centrales. Los dominios estructurales del CaMKII incluyen: Un dominio catalítico, un dominio auto-inhibidor, un segmento variable y un dominio de auto-asociación.[7] El dominio catalítico de CaMKII posee varios sitios de enlace para ATP y otro substrato de anclaje de proteinas. Este gobierna la fosforilación de enzimas y tiene forma de dos anillos de hexámeros. El dominio auto-inhibidor se caracteriza por situarse como pseudo-substrato. El pseudo-substrato se enlaza al dominio de la proteina catalizadora, bloqueando la capacidad de fosforilar proteinas.[8] La característica estructural que que gobierna la auto-inhibición es el residuo de Treonina 286, la fosforilación de este sitio donde todavía esta activa la enzima CaMKII. Cuando el residuo de Treonina 286 ha sido fosforilado, el dominio inhibidor es bloqueado desde el pseudo-substrato. Este bloquea efectivamente la auto-inhibición, permitiendo la activación permanente de la enzima CaMKII. Esto permite a la CaMKII ser activa, incluso en ausencia de calcio y calmodulina.[9]


Los otros dos dominios en CaMKII son los dominios variables y los dominios de auto-asociación. Las diferencias en estos dominios aportan las distintas isoformas del CaMKII.[10]

El dominio de auto-asociación (CaMKII AD) se encuentra en el C-terminal, la función de este dominio es el ensamblaje de de proteinas simples en multimeros largos (8 a 14 subunidades).[11]

Dependencia de Calcio y calmodulina en CaMKII.[editar]

La sensibilidad de la enzima CaMKII al calcio y la calmodulina esta determinada por los dominios variables y de auto-asociación. El nivel de sensibilidad de CaMKII sera modulado por diferentes estados de activación de las enzimas. Inicialmente, la enzima es activada; como siempre la autofosforilación no ocurrirá sino hay suficiente calcio o calmodulina para enlazar, en las cercanias de las subunidades. Cuando se acumulan grandes cantidades de calcio y calmodulina, la auto-fosforilación se produce generando una persistente activación de la enzima CaMKII por un corto periodo de tiempo. Sin embargo, el residuo de Treonina 286 eventualmente vuelve a desfosforilar, causando la inactivación de la CaMKII.[12]

CaMKII en la PLP[editar]

Cuando la CaMKII-alfa es eliminada en ratones , la PLP es reducida en un 50%. Esto puede ser explicado por el hecho de que la CaMKII-beta es responsable de, aproximadamente, el 65% de actividad de la CaMKII.[13] [14] La PLP puede ser completamente bloqueada si la la CaMKII es modificada de modo que no pueda estar activa.[15] [16] Después de la inducción a la PLP, CaMKII se mueve a la densidad postsináptica (PSD). De todos modos si la estimulación no induce PLP, la traslocación se revierte rápidamente. Ligado a los cambios de la CaMKII en la PSD de modo que sera menos probable que desfosforile. La CaMKII transforma un substrato para proteina fosfatasa 2A (PP2A), que es responsable de la desfosforilación de CaMKII, al de una Proteina Fosfatasa 1.[17] Strack (1997) demostro este fenómeno por estimulación química de rebanadas del hipocampo. Este experimento ilustra que la CaMKII contribuye al crecimiento de la fuerza sináptica. Sanhueza[18] encontro que la activación persistente de CaMKII es necesaria para sostener la PLP. El indujo PLP en rebanadas de hipocampo y aplico experimentalemnte un antagonista (CaMKIINtide) para evitar la actividad de CaMKII. Estas rebanadas donde fue aplicado el antagonista mostratron un perdida en la señal EPSP normalizada después de la inyección de la droga, indicando que la PLP inducida se revirtió.. La señal EPSP normalizada se mantuvo en control constante; la CaMKII continuo estando involucrada en el mantenimiento del proceso de PLP después del establecimiento de la PLP. La CaMKII esta activada por calcio/calmodulina, pero esta es mantenida por autofosforilación. La CaMKII es activada la elevación de calcio resultado de la activación de receptores-NMDA que ocurre durante la inducción de PLP. La activación es acompañada por la fosforilación de las dos sub-unidades alfa y beta y Treonina 286/287.

Inducción independiente de PLP por CaMKII[editar]

La PLP puede ser inducida artificialmente inyectando CaMKII. Cuando CaMKII es introducida postsinápticamente en las rebanadas del hipocampo, hay un incremento de dos a tres veces en la respuesta de la sinapsis a glutamato y otras señales químicas.[19] [20]

Rol mecánico en PLP[editar]

Hay fuerte evidencia de que después de la activación de CaMKII, la misma tiene un rol en el trafico de receptores AMPA hacia la membrana y por lo tanto en la PSD de la dendrita. El movimiento de receptores AMPA incrementa la respuesta post-sináptica a la depolarization pre-sináptica a través del fortalecimiento de la sinápsis. Esto provoca PLP.

Mecánicamente, CaMKII fosforila los receptores AMPA en el sitio de la P2 serina 831. Esto incrementa la conductancia de las subunidades GluA1 de los recpetores AMPA.[21] lo que permite a los receptores AMPA ser mas sensibles que durante la PLP normal. El incremento de la sensibilidad de los receptores AMPA genera un incremento de la fuerza sináptica.

Además de incrementar la conductancia de los canales de las subunidades GluA1, CaMKII también ha demostrado ayudar al proceso de exocitosis de receptores AMPA. La reserva de receptores AMPA esta integrada en los Endosoma de la celula. La CaMKII puede estimular el movimiento de endosomas hacia afuera de la membrana y activar los receptores AMPA integrados.[22] La exocitosis de los endosomas incrementa el numero de receptores AMPA en la sinapsis. El mayor numero de receptores AMPA, incrementa la sensibilidad de la sinapsis a la depolarización pre-sináptica y genera PLP.

Mantenimiento de la PLP[editar]

Además de ayudar a establecer la PLP, la CaMKII ha mostrado ser crucial en el mantenimiento de la PLP. Es la capacidad de autofosforilar, que se cree que juega un rol importante en este mantenimiento. La administración de ciertos bloqueadores de CaMKII, ha mostrado no solo bloquear la PLP, sino también revertirla.[23]

CaMKII en la memoria del comportamiento[editar]

Como se cree que la PLP está detrás de los procesos de aprendizaje y memoria, CaMKII es también crucial en la formación de la memoria. Estudios del comportamiento que involucran ingeniería genética en ratones han demostrado la importancia de la CaMKII.

Prevención de la autofosforilación de CaMKII[editar]

Deficit en el aprendizaje espacial[editar]

En 1998, Giese y colegas estudiaron en ratones que modificaron genéticamente para prevenir la autofosforilación de CaMKII. Ellos observaron que los ratones tenían problemas para encontrar la plataforma escondida en la tarea del laberinto de agua de Morris. El laberinto de agua de Morris es también usada para representar el aprendizaje espacial dependiente del hipocampo. La incapacidad de los ratones para encontrar la plataforma implica deficits en el aprendizaje espacial.[24]

Como sea, estos resultados no son enteramente concluyentes debido a que el deficit de formación de memoria podría estar asociado con el impedimento sensorial motor resultado de la alteración genética.[25]

Deficit en la memoria del miedo[editar]

Irvine y colegas mostraron en 2006, que preveniendo la autofosforilación de CaMKII, permitió que los ratones tuvieran afectada el aprendizaje condicionado “inicial” de miedo. No obstante, después de repetidos intentos, los ratones mostraron la formación de una memoria de miedo similar a la de los ratones de control.. La CaMKII podría jugar un rol en la meoria de miedo rápida, pero no evita la formación de memoria de miedo a largo plazo.[26]

En 2004, Rodrigues y colegas encontraron que el condicionamiento de miedo incrementa la fosforilación de CaMKII en las sinapsis de la amigdala lateral y las espinas dendriticas, indicando que el condicionamiento del miedo podría ser responsable de la regulación y activación de la Kinasa. Ellos también descubrieron una droga, KN-62, que inhibe y previene la adquisición del condicionamiento de miedo y la LTP.[27]

Deficit en la consolidación de rastros de memoria[editar]

La α-CaMKII en ratones heterocigotos, expresan la mitad del nivel proteico normal respecto del nivel en el tipo salvaje. Estos ratones muestran un almacenamiento normal de memoria en el hipocampo pero deficits en la consolidación de memoria en el cortex.[28]

Sobre-expresión de CaMKII[editar]

Mayford y colegas modificaron ratones transgenicos que expresaran CaMKII con un punto de mutación de Treonina 286 al Aspartato, que imitara la autofosforilación e incrementara la actividad de kinasa. Estos ratones fallaron al mostrar PLP a estimulos débiles y fallaron en el rendimiento en el aprendizaje espacial dependiente del hipocampo que depende de señales olfatorias y visuales.[29]

Los investigadores especulan que estos resultados podrían deberse a la falta de lugares estables de las celulas en el hipocampo en estos animales.[30]

Sin embargo, debido a las modificaciones genéticas, podrían causarse cambios de desarrollo no intencionales, Vector viral permitiendo la entrega del material genetico de los ratones a modificaciones específicas de la etapa de desarrollo. Esto es posible con la entrega de un vector viral al inyectar un gen especifico elegido de una regio particular del cerebro en un animal desarrollado.

En 2007, Poulsen y colegas, usaron este metodo al inyectar CaMKII en el hipocampo. Ellos encontraron una sobre-expresión de CAMKII resultando en un ligero incremento de la adquisión de nuevas memorias.[31]

Diferentes formas de CaMKII[editar]

CaMK2A[editar]

CaMKIIA es una de las mayores formas de CaMKII. Esta ha sido encontrada jugando un rol critico en el sostenimiento de la activación de CaMKII en la densidad post-sináptica. Estudios han encontrado que ratones sin CAMKII manifestaron una baja frecuencia de LTP. Además estos ratones no tienen forma persistente de lugares estables en las células del hipocampo.[32]

CaMK2B[editar]

CaMK2B tiene un lugar de autofosforilación en Treonina 287. Esta funciona como un objetivo o modulo de acoplamiento. La reversión de la cadena de transcripción de la polimerasa y el análisis de secuenciación, indentificaron al menos cinco variantes de acople de la CaMKII-beta (beta, beta6, betae, beta'e y beta7) en el cerebro y dos más (beta6 y beta7) fueron detectados en varias especies.[33]

CaMK2D[editar]

CaMK2D aparece en ambos tipos de células, neuronales y no neuronales. Este es caracterizada particularmente en muchos tumores celulares como variedades de pancreático, leucemico, de pecho y otros tumores celulares.[34] se encontró que CaMK2D esta desregulada en tumores celulares humanos.

CaMK2G[editar]

CaMK2G ha mostrado ser crucial en la regulación de señal de kinasa extracelular en fibras musculares diferenciadas.[35]

CaMKII Genes codificadores[editar]

Referencias[editar]

  1. Yamauchi, Takashi (2005). «"Neuronal Ca2+/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II—Discovery, Progress in a Quarter of a Century, and Perspective: Implication for Learning and Memory"». Biological & Pharmaceutical Bulletin 28 (8):  p. 1342–54. PMID PMID 16079472. doi:10.1248/bpb.28.1342. PMID 16079472.. 
  2. Anderson, M (2005). «"Calmodulin kinase signaling in heart: an intriguing candidate target for therapy of myocardial dysfunction and arrhythmias"». Pharmacology & Therapeutics 106:  p. 39–55. PMID doi:10.1016/j.pharmthera.2004.11.002.. 
  3. Fährmann, Michael; Kaufhold, Marc-André (2005). «"Functional partitioning of epithelial protein kinase CaMKII in signal transduction".». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 1763:  p. 101–9. PMID doi:10.1016/j.bbamcr.2005.11.012. 
  4. McGargill, Maureen A; Sharp, Leslie L; Bui, Jack D; Hedrick, M; Calbo, Sébastien (2005). «"Active Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II gamma B impairs positive selection of T cells by modulating TCR signaling"». The Journal of Immunology 175:  p. 4656–64. PMID 16002660. PMID 16002660.. 
  5. Lin, Meei Yun; Zal, Tomasz; Ch’en, Irene L.; Gascoigne, Nicholas R. J.; Hedrick, Stephen M. (2005). «"A pivotal role for the multifunctional calcium/calmodulin-dependent protein kinase II in T cells: from activation to unresponsiveness"». The Journal of Immunology 174 (9):  p. 5583–92.. PMID 15843557. PMID 15843557.. 
  6. Yamauch, Takashi (2005). «"Neuronal Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II—discovery, progress in a quarter of a century, and perspective: implication for learning and memory"». Biological & Pharmaceutical Bulletin 28 (8):  p. 1342–5. PMID PMID 16079472. doi:10.1248/bpb.28.1342. PMID 16079472.. 
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  8. Kanaseki, T; Ikeuchi, Y; Sugiura, H; Yamauchi, T (1991). «"Structural features of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II revealed by electron microscopy"». The Journal of cell biology 115 (4):  p. 1049–60. PMID PMC 2289961. PMID 1659571. doi:10.1083/jcb.115.4.1049. PMC 2289961. PMID 1659571.. 
  9. Yang, E; Schulman, H (1999). «"Structural examination of autoregulation of multifunctional calcium/calmodulin-dependent protein kinase II"». The Journal of biological chemistry 274 (37):  p. 26199–208. PMID PMID 10473573. doi:10.1074/jbc.274.37.26199. PMID 10473573.. 
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