Artemisina

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Artemisina
Artemisinin.svg
Nombre (IUPAC) sistemático
(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-
octahidro-3,6,9-trimetil-3,12-
epoxi-12H-pirano[4,3-j]-
1,2-benzodioxepin-10(3H)-ona
Identificadores
Número CAS 63968-64-9
Código ATC P01BE01
PubChem 68827
ChemSpider 62060
UNII 9RMU91N5K2
KEGG D02481
ChEBI 223316
Datos químicos
Fórmula C15H22O5 
Peso mol. 282.332 g/mol
Sinónimos artemisinina, qinghaosu
Datos clínicos
Estado legal ?
Vías de adm. oral
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La artemisinina - también conocida como qinghaosu- y sus derivados a son una familia de fármacos que poseen la acción más rápida de todas los medicamentos comunes contra la malaria falciparum.[1] Los tratamientos que contienen derivados del la artemisinina (terapias de combinación de artemisinina, ACTs) son hoy día el tratamiento estándar a nivel mundial para la malaria. El componente principal de la artemisinina es aislado de la planta Artemisia annua, una hierba descrita en la Medicina tradicional china.

Químicamente, la artemisinina es una lactona sesquiterpénica que contiene un puente peróxido inusual. Se cree que es este peróxido el responsable del mecanismo de acción de la droga. No se conoce ningún otro componente natural con un puente de peróxido similar.[2]

El uso de este mediacamento en sí mismo como monoterapia contradice las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud ya que se han encontrado signos de que parásitos de malaria han desarrollado una resistencia al fármaco. Las terapias que combinan la artemisinina con algún otro fármaco anti-malaria son los tratamientos preferidos no solo por su efectividad, pero también por su tolerancia por parte de los pacientes. El uso dicho medicamento se ha incrementado también en tratamientos contra la malaria vivax[3] así como un tema de investigación en los estudios de tratamiento de cáncer.

Historia[editar]

Etimología[editar]

La artemisina es una lactona antimalarial derivado de la artemisia annua. Esta planta ha sido utilizada por la medicina tradicional china desde hace más de dos mil años. En 1596, Li Shizhen recomendó el té hecho de artemisia annua específicamente para tratar síntomas de la malaria. El nombre del género es derivado la diosa griega Artemisa y, más específicamente, puede haber sido nombrado por la reina Artemisia II de Caria.[4]

Descubrimiento[editar]

La artemisia annua (A. annua) es una hierba común que se encuentra en muchas partes del mundo, y ha sido utilizada por herbalistas chinos por más de dos mil años para el tratamiento de muchas dolencias, tales como enfermedades de la piel y la malaria. El uso más antiguo se remonta al 200 BC, en "Recetas para las cincuenta y dos enfermedades", uno de los textos de Mawangdui.[5] Su uso antimalarial fue descripto por primera vez en "Manual de prescripciones para emergencias", editado a mediados del siglo IV por Ge Hong; allí se detallan 43 tratamientos para la malaria.[6]

Artemisia annua

En 1967 el Ejército Popular de Liberación crea un programa de investigación bajo el nombre Proyecto 523 para encontrar un tratamiento adecuado para la malaria; el programa y su trabajo clínico inicial fueron ordenados por Mao Zedong a pedido de los líderes de Vietnam del Norte para asistir a su ejército.[7] En el transcurso de esta investigación, Tu Youyou descubrió la artemisina.[8] Fue uno de los muchos candidatos probados por científicos chinos como posibles tratamientos para la malaria, de una lista de cerca de 500 medicinas tradicionales chinas. Tu Youyou también descubrió que un proceso de extracción a baja temperatura se podía utilizar para aislar de la planta una substancia antimalarial efectiva; Tu dijo que fue influenciada por una fuente tradicional de la medicina china donde decía que esta hierba se debía mojar en agua fría.[9] La substancia extraída, una vez purificada, probó ser una droga antimalarial usable.[10] Un estudio de 2012 reportó que terapias basadas en artemisina eran las más efectivas para el tratamiento de la malaria en ese momento;[11] y también se reportó que elimina más rápido los parásitos de la malaria del cuerpo del paciente que otras drogas. Además de la artemisina, el Proyecto 523 desarrolló una cantidad de productos que pueden ser usados junto con la artemisina, incluyendo la lumefantrina, la piperaquina y la pironaridina.[8]

Por muchos años luego de su descubrimiento, el gobierno chino restringió el acceso a la droga purificada y la planta de la que era extraída.[cita requerida] No fue hasta que la reforma económica china a fines de los 1970s y principios de 1980s que las noticias del descubrimiento alcanzaron a científicos fuera de China a través de resultados publicados en el Chinese Medical Journal en 1979.[12] Plantilla:Primary source-inline Ying Lee, uno de los científicos involucrados en la investigación de la artemisina, dijo que los chinos desconfiaban de Occidente en ese momento.Plantilla:Cite quote La investigación fue recibida con escepticismo al principio, en parte porque la estructura química de la artemisina, particularmente la porción peróxida, parecía ser demasiado inestable para ser una droga viable.[2]

A fines de 1990s, Novartis compró una nueva patente china para un tratamiento combinado con arteméter y lumefantrina, proporcionando las primeras terapias combinadas basadas en la artemisina (Coartem) a precios reducidos a la Organización Mundial de la Salud.[13] En 2006, cuando la artemisina comenzó a ser el tratamiento preferido para la malaria, la OMS pidió un freno a los preparados de artemisina con una sola droga, en favor de combinaciones con otras drogas contra la malaria, para reducir el riesgo de que los parásitos desarrollen resistencia.[14]

En 2011, Tu Youyou fue premiada con el prestigioso Premio Albert Lasker por Investigación Médica Clínica por su rol en el descubrimiento y desarrollo de la artemisina.[8] [15] El New York Times señala que el descubrimiento de la artemisina está siendo considerado para un futuro Premio Nobel de Fisiología o Medicina.[16]

Derivados de la artemisinina[editar]

La artemisinina y sus derivados son lactonas sesquiterpénicas que contienen un puente peróxido, responsable del mecanismo de acción de la droga. Se han desarrollado muchos derivados sintéticos de la artemisinina, siendo los más comunes:

  • Artesunato
  • Artemeter
  • Dihidroartemisinina
  • Ácido Artelínico
  • Artenimol
  • Artemotil

Todos ellos tienen mejor biodisponibilidad que la artemisinina y se utilizan clínicamente en terapias combinadas contra la malaria.

Tratamiento con artemisinina[editar]

La artemisinina se dirige a los parásitos dentro del ciclo de Plasmodium falciparum en la fase eritrocítica de la infección. En sangre, la artemisinina se hidroliza completamente a dihidroartemisinina, que tiene una vida media aproximada de una hora en plasma. Una dosificación de una ó dos veces al día resulta en una reducción de cuatro órdenes de magnitud de la biomasa del parasito asexual por 48h de tratamiento.

La corta vida de los derivados de la artemisinina reduce al mínimo el periodo de tiempo disponible para la selección de cepas resistentes. De ahí la importancia de los tratamientos que contienen derivados de la artemisinina. Terapias de combinación de artemisinina (ACTs) son, hoy en día, el tratamiento estándar a nivel mundial contra la malaria.

El uso de este medicamento en sí mismo como monoterapia, contradice las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ya que desarrollan más rápidamente una resistencia al fármaco.

Resistencia a la artemisinina[editar]

Los primeros informes de la evidencia clínica a la disminución de la sensibilidad a la artemisinina se detectaron por primera vez en Pailin, Camboya occidental (sudeste asiático) en 2004.

Sudeste asiático

Esta resistencia está caracterizada por una eliminación del parásito ó aclaramiento del parásito (CR) más lento después del tratamiento con artemisinina.

La OMS aboga por el uso racional de los medicamentos antimaláricos y reconoce el papel crucial de los trabajadores sanitarios de la comunidad en la reducción de la malaria en la región.

Estudios de genotipado y fenotipado[editar]

Se han realizado diferentes estudios de genotipado y fenotipado para localizar una región del genoma en el que resida la resistencia de artemisinina. Para ello se llevaron a cabo estudios poblacionales en el sudeste asiático desde 2001 a 2010, que intentan encontrar una región del genoma donde subyace la resistencia de artemisinina en Malaria.

Se elige está zona del suroeste asiático como zona de referencia para tomar las muestras a estudio por tratarse de una zona endémica de malaria, donde han empezado las resistencias a otros antimaláricos. En estos estudios se comparan poblaciones vecinas del Sudeste asiático, como son Laos, Tailandia y Camboya con bajos niveles de diferenciación genética por la proximidad (cepas de Plasmodium falciparum con elevada similitud), pero con diferencias en el aclaramiento del parásito (CR) después del tratamiento con artemisinina ó terapias combinadas de artemisinina (ACTs).

Las conclusiones de estos estudios son:

Referencias[editar]

  1. White NJ (July 1997). «Assessment of the pharmacodynamic properties of antimalarial drugs in vivo». Antimicrob. Agents Chemother. 41 (7):  pp. 1413–22. PMID 9210658. 
  2. a b «Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs». Education in Chemistry. July 2006. http://www.rsc.org/Education/EiC/issues/2006July/Artemisinin.asp. 
  3. Douglas NM, Anstey NM, Angus BJ, Nosten F, Price RN (June 2010). «Artemisinin combination therapy for vivax malaria». Lancet Infect Dis 10 (6):  pp. 405–16. doi:10.1016/S1473-3099(10)70079-7. PMID 20510281. 
  4. «Etymologia: Artemisinin». Emerg Infect Dis [Internet] (CDC) 20 (7). Jul 2014. doi:10.3201/eid2007.ET2007. http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/20/7/et-2007_article. Consultado el July 4, 2014. 
  5. «Medical manuscripts from Ma Wang Dui» (en english).
  6. «Zhou Hou Bei Ji Fang» (en english).
  7. Jianfang, Zhang (2006). A Detailed Chronological Record of Project 523 and the Discovery and Development of Qinghaosu (Artemisinin) [Un registro cronológico detallado del Proyecto 523 y el descubrimiento y desarrollo del Qinghaosu (Artemisina)] (en english). 
  8. a b c Miller L.H. and Su X. (September 16, 2011). «Artemisinin: discovery from the Chinese herbal garden». Cell (CAMBRIDGE, MA 02139, USA: Cell Press) 146 (6):  pp. 855–858. doi:10.1016/j.cell.2011.08.024. ISSN 0092-8674. PMID 21907397. PMC 3414217. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867411009500. 
  9. «Lasker Award Rekindles Debate Over Artemisinin's Discovery | Science/AAAS | News». News.sciencemag.org. Consultado el 2014-01-07.
  10. Miller, Louis H.; Su, Xinzhuan (2011). «Artemisinin: Discovery from the Chinese Herbal Garden». Cell 146 (6):  pp. 855–8. doi:10.1016/j.cell.2011.08.024. PMID 21907397. 
  11. Fairhurst, RM; Nayyar, GM; Breman, JG; Hallett, R; Vennerstrom, JL; Duong, S; Ringwald, P; Wellems, TE et ál. (2012). «Artemisinin-resistant malaria: Research challenges, opportunities, and public health implications». The American journal of tropical medicine and hygiene 87 (2):  pp. 231–41. doi:10.4269/ajtmh.2012.12-0025. PMID 22855752. 
  12. «Antimalaria studies on Qinghaosu». Chin. Med. J. 92 (12):  pp. 811–6. December 1979. PMID 117984. 
  13. D. MNeil (2012). "For Intrigue, Malaria Drug Gets the Prize". NYTimes, Health. Retrieved 20. April 2013.
  14. «WHO calls for an immediate halt to provision of single-drug artemisinin malaria pills». WHO (19 January 2006).
  15. Elizabeth Weise, "'America's Nobel' awarded to Chinese scientist", USA Today, 12 September 2011, accessed September 12, 2011.
  16. «For Intrigue, Malaria Drug Gets the Prize». New York Times (16 January 2012).
  • Deplaine, G., et al. (2011) Artesunate Tolerance in Transgenic Plasmodium falciparum Parasites Overexpressing a Tryptophan-Rich Protein. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 55, 2576-2584.
  • Kidgell, C. et al. (2006) A Systematic Map of Genetic Variation in Plasmodium falciparum. PLoS Pathogens 2, e57.
  • Bradbury, P. J. et al. (2007) TASSEL: software for association mapping of complex traits in diverse samples. Bioinformatics 23, 2633-2635.
  • Przeworski, M., Coop, G., Wall, J.D. (2005). The signature of positive selection on standing genetic variation. Evolution 59, 2312-2323.
  • Mok, S. et al. (2011) Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum is associated with an altered temporal pattern of transcription. BMC Genomics 12, 391.