ARNTL

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Receptor nuclear translocador de aril hidrocarburos
HUGO 701
Símbolo ARNTL
Símbolos alt. BMAL1, BMAL1c, JAP3, MGC47515, MOP3, PASD3, TIC
Datos genéticos
Locus Cr. 11 p15.2
Bases de datos
Entrez 406
OMIM 602550
RefSeq NP_001025443
UniProt O00327

El receptor nuclear translocador de aril hidrocarburos, también conocido como ARNTL, Bmal1 o Mop3 es una proteína transmembranal codificada por un gen asociado a la susceptibilidad a padecer hipertensión y diabetes tipo 2.

Función[editar]

La proteína codificada por el gen arntl presenta un dominio PAS con un motivo hélice-bucle-hélice a través del cual forma un heterodímero con el mismo motivo de otra proteína denominada CLOCK o su ortólogo NPAS2. Este complejo se une al elemento de respuesta E-box[1] en las regiones promotoras de multitud de genes incluyendo aquellos que codifican las proteínas Period (PER1, PER2 y PER3)[2] y Criptocromo (CRY1 y CRY2).[3] [4] Estas proteínas represoras forman un complejo con la caseína quinasa 1ε (CSNK1E)[5] y la 1δ (CSNK1D). A continuación, el complejo entero se transloca al núcleo, donde interacciona con el heterodímero Arntl/Clock para inhibir su transactivación. Esta hipótesis es apoyada por el hecho de que mutantes puntuales en el gen arnt1 o clock son resistentes a la interacción y a la represión mediada por Criptocromos.[6] De este modo, la transcripción de los genes period y criptocromo es inhibida, se reducen los niveles de las respectivas proteínas que codifican y, finalmente, la represión se detiene permitiendo de nuevo la transcripción de los genes. Este proceso tiene lugar a lo largo de un período de 24 horas.

Distribución[editar]

El gen arntl, además de haber sido descrito en mamíferos como los ratones o los humanos, ha demostrado poseer homólogos en peces,[7] pájaros[8] y en la mosca de la fruta (en este caso, la proteína homóloga no presenta el dominio C-terminal que presenta en humanos, pero actúa de igual modo uniéndose a la proteína CLOCK.[9] En los humanos, existen 3 variantes del transcrito que codifican dos isoformas diferentes de este gen.[10] El papel y la importancia de estas 3 variantes del transcrito son desconocidos por el momento.

Estudios de knock out e importancia clínica[editar]

Arntl (o Bmal1 o Mop3) es el único componente del ciclo circadiano de los mamíferos cuya única deleción en el modelo de ratón genera una pérdida de los ritmos circadianos.[11] Además, estos ratones mutantes en el gen Arntl también presentan problemas reproductivos,[12] son más pequeños de tamaño, envejecen más rápidamente,[13] y muestran síntomas de artropatía progresiva,[14] todo lo cual resulta en una disminución de la actividad locomotora con respecto a los ratones silvestres. Estudios fenotípicos recientes sugieren que este gen[15] y su pareja clock[16] juegan un importante papel en la regulación del metabolismo y la homeostasis de la glucosa. Por último, cabe destacar que Arntl, Npas2 y Per2 han sido asociados con la patología denominada trastorno afectivo estacional en humanos.[17]

Regulación[editar]

La transcripción de Arntl es regulada de un modo circadiano y recíproco por los receptores nucleares orfan NR1D1 (Rev-erb-α)[18] [19] [20] y NR1F1 (ROR-α)[19] [20] [21] que establecen un segundo sistema de regulación[22] en los ciclos circadianos de mamíferos. Los otros receptores nucleares de la misma familia (NR1D2 o Rev-erb-β; NR1F2 o ROR-β; NR1F3 o ROR-γ) también han demostrado actuar sobre el gen Arntl.[19] [20] [23] [24]

Interacciones[editar]

La proteína ARNTL ha demostrado ser capaz de interaccionar con HIF1A,[25] CLOCK,[1] [26] [27] receptor de aril hidrocarburos,[28] SUMO3,[29] EPAS1[1] y NPAS2.[1] [27]

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. a b c d Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (1998). «The basic-helix-loop-helix-PAS orphan MOP3 forms transcriptionally active complexes with circadian and hypoxia factors». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (10):  pp. 5474–9. doi:10.1073/pnas.95.10.5474. PMID 9576906. 
  2. Gekakis N, Staknis D, Nguyen HB, et al. (1998). «Role of the CLOCK protein in the mammalian circadian mechanism». Science 280 (5369):  pp. 1564–9. doi:10.1126/science.280.5369.1564. PMID 9616112. 
  3. Kume K, Zylka MJ, Sriram S, et al. (1999). «mCRY1 and mCRY2 are essential components of the negative limb of the circadian clock feedback loop». Cell 98 (2):  pp. 193–205. doi:10.1016/S0092-8674(00)81014-4. PMID 10428031. 
  4. Griffin EA, Staknis D, Weitz CJ (1999). «Light-independent role of CRY1 and CRY2 in the mammalian circadian clock». Science 286 (5440):  pp. 768–71. doi:10.1126/science.286.5440.768. PMID 10531061. 
  5. Lowrey PL, Shimomura K, Antoch MP, et al. (2000). «Positional syntenic cloning and functional characterization of the mammalian circadian mutation tau». Science 288 (5465):  pp. 483–92. doi:10.1126/science.288.5465.483. PMID 10775102. 
  6. Sato TK, Yamada RG, Ukai H, et al. (2006). «Feedback repression is required for mammalian circadian clock function». Nat. Genet. 38 (3):  pp. 312–9. doi:10.1038/ng1745. PMID 16474406. 
  7. Cermakian N, Whitmore D, Foulkes NS, Sassone-Corsi P (April 2000). «Asynchronous oscillations of two zebrafish CLOCK partners reveal differential clock control and function». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (8):  pp. 4339–44. doi:10.1073/pnas.97.8.4339. PMID 10760301. 
  8. Okano T, Yamamoto K, Okano K, et al. (September 2001). «Chicken pineal clock genes: implication of BMAL2 as a bidirectional regulator in circadian clock oscillation». Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms 6 (9):  pp. 825–36. PMID 11554928. http://www.blackwell-synergy.com/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=1356-9597&fecha=2001&volumen=6&número=9&spage=825. 
  9. Rutila JE, Suri V, Le M, So WV, Rosbash M, Hall JC (May 1998). «CYCLE is a second bHLH-PAS clock protein essential for circadian rhythmicity and transcription of Drosophila period and timeless». Cell 93 (5):  pp. 805–14. doi:10.1016/S0092-8674(00)81441-5. PMID 9630224. 
  10. Ikeda M, Nomura M (1997). «cDNA cloning and tissue-specific expression of a novel basic helix-loop-helix/PAS protein (BMAL1) and identification of alternatively spliced variants with alternative translation initiation site usage». Biochem. Biophys. Res. Commun. 233 (1):  pp. 258–64. doi:10.1006/bbrc.1997.6371. PMID 9144434. 
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  12. Boden MJ, Kennaway DJ (2006). «Circadian rhythms and reproduction». Reproduction 132 (3):  pp. 379–92. doi:10.1530/rep.1.00614. PMID 16940279. 
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  14. Bunger MK, Walisser JA, Sullivan R, et al. (2005). «Progressive arthropathy in mice with a targeted disruption of the Mop3/Bmal-1 locus». Genesis 41 (3):  pp. 122–32. doi:10.1002/gene.20102. PMID 15739187. 
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Enlaces externos[editar]